Biothérapie pour l'achondroplasie

par Stéphanie Garcia

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Elvire Gouze-Decaris.

Soutenue en 2014

à Toulouse 3 .

mots clés

• Achondroplasia
• Biotherapy
• Fgfr
• Nanisme -- Thèses et écrits académiques
• Biothérapie -- Thèses et écrits académiques

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Titre traduit

Biotherapy for achondroplasia

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Résumé

L'achondroplasie est une maladie génétique rare caractérisée par un développement osseux anormal et une obésité précoce. Cette pathologie est due à une mutation dans le gène codant le FGFR3 conduisant à son activation prolongée dans le cartilage de croissance. De nombreuses complications neurologiques et orthopédiques sévères y sont associées et aucun traitement n'existe. Nous faisons l'hypothèse qu'une forme soluble de FGFR3 en excès peut capter les FGFs libres, réduisant l'activation du récepteur muté. Le sFGFR3 agit comme un compétiteur en captant les FGFs et diminue la signalisation intracellulaire MAPK des chondrocytes. Les souris achondroplases traitées ont une croissance normale, le traitement diminue la mortalité et les complications dues à l'achondroplasie sans effets secondaires. Ces résultats démontrent que sFGFR3 restaure une croissance osseuse normale. Dans l'achondroplasie, il existe dans quasi 50% des cas une obésité précoce et des troubles métaboliques dont les causes sont inconnues. Les souris utilisent préférentiellement les lipides comme source d'énergie. Elles ont également une glycémie et des taux d'insuline faibles et semblent déficientes en glycogène hépatique. Lorsqu'elles sont mises sous régime riche en graisses, ces souris développent un tissu adipeux épididymaire plus important que les souris contrôles. Ces souris ont tendance à développer une obésité de type viscéral associé à des troubles du métabolisme du glucose. En conclusion, l'utilisation d'une forme soluble de FGFR3 comme un traitement prometteur pour l'achondroplasie et de commencer à évaluer les troubles du métabolisme dans cette pathologie.