Expression tissu-spécifique de la Glycyl-ARNt synthétase humaine : connexion avec la maladie de Charcot-Marie-Tooth

Tissue-specific expression of the human Glycyl-tRNA synthetase : connection with the Charcot-Marie-Tooth disease

• Auteur / Autrice : Jana Alexandrova
• Direction : Magali Frugier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 19/09/2014
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Architecture et réactivité de l'ARN (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Gilbert Eriani
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gilbert Eriani
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Tamara Hendrickson, Albena Dimitrova Vasileva-Jordanova

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Neuropathies périphériques

Transcription génétique

Aminoacyl-ARNt synthétases

Aspect moléculaire

Maladie de Charcot-Marie-Tooth

Mots clés libres

Glycyl-ARNt synthétase humaine

IRES

UORF

Neuropathie périphérique Charcot-Marie-Tooth

Transcription génétque

Glycyl-tRNA synthetase

IRES

UORF

Alternative translation initiation

Résumé

La glycyl-ARNt synthétase humaine (GRS) est une enzyme clé dans la traduction des protéines dans le cytosol et la mitochondrie. Chez l’Homme, des mutations de la GRS conduisent à la neuropathie périphérique Charcot-Marie-Tooth (CMT). Bien que l’activité de la GRS soit ubiquitaire, les mutations associées à la CMT n’affectent que les nerfs périphériques, suggérant un rôle supplémentaire de la GRS dans les neurones. Pour comprendre ce rôle, nous avons d’abord élucidé le mécanisme particulièrement complexe qui contrôle l’expression de la GRS mitochondriale et cytosolique à partir du même gène. Nous avons identifié deux ARNm : un codant pour les deux enzymes ; et un autre plus long qui contient une IRES fonctionnelle et un uORF. Cet ARNm complexe, ne génère que la GRS cytosolique et montre que son expression et localisation sont étroitement contrôlées. De plus, nous avons montré une distribution particulière de la GRS dans des neurones, qui est un premier indice sur un rôle non canonique.

Human Glycyl-tRNA synthetase (GRS) is a housekeeping enzyme with a key role in protein synthesis, both in the cytosol and the mitochondria. In human, mutations in GRS cause the Charcot-Marie-Tooth (CMT) peripheral neuropathy. Though GRS activity is required in all cells, the CMT-associated mutations affect only the peripheral nervous system, suggesting an additional non canonical role.To understand how GRS is involved in CMT pathology, we first elucidated the original post-transcriptional regulatory mechanism that controls the expression of both the mitochondrial and the cytosolic GRS from a single gene. We identified two mRNA isoforms: one coding for both enzymes; and a longer one containing a functional IRES and an uORF encoding only the cytosolic GRS, evidence that expression and localization of human GRS are tightly controlled. Furthermore, we found a particular Ca2+ dependant distribution of GRS in neurons, giving us a first clue about a potential non-canonical role in neurons.