Développement de thérapies antitumorales : caractérisation de TTLL12 comme cible thérapeutique et effet du composé XRP44X dans des modèles cancéreux pré-cliniques.

Development of tumour therapies : from target validation of TTLL12 to tests of a small molecule XRP44X in pre-clinical models of cancer

• Auteur / Autrice : Kostyantyn Semenchenko
• Direction : Bohdan Wasylyk
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 21/05/2014
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Martine Duterque-Coquillaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jocelyn Ceraline
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Martine Duterque-Coquillaud, Marie-Hélène David

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tubuline

Dissertations universitaires

Tyrosine

Antagonistes

Facteurs de croissance du fibroblaste

Modèles animaux

Cellules cancéreuses -- Croissance

Protéines -- Modifications posttraductionnelles

Aspect moléculaire

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Cancer de la prostate

TTLL12

Tyrosination de la tubuline

Elk3

Modèles de cancer de souris

Préclinique

Cible thérapeutique

Prostate cancer

TTLL12

Tubulin tyrosination

Elk3

Mouse cancer models

Pre-clinical

Résumé

Les modifications post-traductionnelles de la tubuline sont des cibles attrayantes pour la thérapie du cancer. TTLL12 est impliqué dans la détyrosination de la tubuline, la triméthylation de l’histone H4K20 et le cancer de la prostate. La thèse porte sur les effets de la surexpression de TTLL12 sur ces modifications à différents stades du cycle cellulaire et sur la sensibilité à des agents ciblant les microtubules. Les résultats montrent que TTLL12 affecte ces modifications indépendant du cycle cellulaire et réduit la sensibilité des cellules à paclitaxel. XRP44X est un nouvel inhibiteur de la signalisation Ras-ERK-Elk3. Ses propriétés antitumorigène ont été montré in vitro et dans certaines études in vivo. Le projet de thèse était une continuation des études pré-cliniques sur XRP44X dans des modèles de cancer de la prostate de souris. Les résultats montrent que XRP44X est un inhibiteur efficace de la tumorigenèse et des métastases, ce qui peut être dû à son effet sur Elk3.

Tubulin posttranslational modifications are an attractive target for cancer therapy. TTLL12 isinvolved in tubulin detyrosination, histone H4K20 trimethylation and prostate cancer. The thesis addresses the effects of TTLL12 overexpression on these tubulin and histone modifications at different stages of the cell cycle and on sensitivity to microtubule-targeting agents. The results show that TTLL12 over expression affects tubulin detyrosination and H4K20 trimethylation independently of cell cycle phase and reduces cell sensitivity totaxanes.XRP44X is a novel inhibitor of Ras-ERK1/2-Elk3 signalling and tubulin-binding agent. Itsantitumorigenic properties had been shown in vitro and in initial in vivo studies. The thesis project was a continuation of pre-clinical studies on XRP44X in mouse prostate cancer models. The results show that XRP44X is an effective inhibitor of tumorigenesis and metastasis in prostate cancer, which may be due to its effect on Elk3.