Etudes des altérations métaboliques musculaires au cours de la sclérose latérale amyotrophique : rôle dans le développement de la pathologie

Study of the muscle metabolic alterations in amyotrophic lateral sclerosis : implications for disease progression

• Auteur / Autrice : Lavinia Palamiuc
• Direction : Frédérique René
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 10/09/2014
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence (Strasbourg ; ....-2023)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Florentz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bernard Geny, Patrick Weydt
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christian Andrès, Frédéric Charbonnier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Inhibiteurs de protéines kinases

Pharmacodynamie

Inhibiteurs

Glycolyse

Troubles du métabolisme des glucides

Génétique moléculaire

Sclérose latérale amyotrophique

Mots clés libres

Sclérose latérale amyotrophique

Métabolisme

Exercice

Muscle

Amyotrophic lateral sclerosis

Metabolism

Exercise

Muscle

Résumé

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie dégénérative neuromusculaire fatale. Elle est accompagnée par des altérations métaboliques, se manifestant précocement dans des modèles murins. L’objectif de cette thèse a été d’identifier les cibles moléculaires impliquées dans ces changements. Pour ce faire, nous avons étudié le muscle glycolytique, le premier touché par la dénervation au cours de la maladie dans un modèle de SLA, la souris SOD1G86R. Nous avons montré un déséquilibre entre les voies métaboliques glucidiques et lipidiques à un stade présymptômatique, avec une préférence pour la voie catabolique des lipides. Cette altération peut expliquer notre observation sur le changement des capacités à l’exercice des souris SOD1G86R présymptômatiques. Dans ce contexte, nous avons montré que l’inhibition pharmacologique de PDK4, un des principaux inhibiteurs de la glycolyse, est bénéfique, retardant l’apparition des symptômes. En prenant compte des spécificités métaboliques des différents éléments de l’axe neuromusculaire, ce travail ouvre des nouvelles pistes thérapeutiques pour le traitement de la SLA.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal degenerative disease characterized by loss of upper and lower motor neurons, denervation and skeletal muscle atrophy. ALS is accompanied by metabolic alterations that are early events in mouse models for ALS. The main objective was to identify molecular targets responsible for these alterations. For this, we analyzed several metabolic regulators localized in presymptomatic glycolytic muscle tissue of an ALS mouse model, the SOD1G86R. We identified a pre-symptomatic alteration of metabolic equilibrium, showing an inhibition of glycolysis accompanied by an upregulation of lipid catabolic pathway. This alteration has functional significance, being reflected in a modified capacity of SOD1G86R mice to adapt to different types of exercise. Pharmacological inhibition of PDK4, one of the main inhibitors of glycolysis, delayed disease onset, underpinning the importance of metabolic equilibrium in disease progression. Taking into consideration the metabolic specificity of the different elements on the neuromuscular axis, this work opens towards new therapeutic approaches for ALS.