Traitement de la douleur neuropathique : des antidépresseurs aux inhibiteurs de phosphodiestérases

par Salim Megat

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Michel Barrot.

Soutenue le 29-09-2014

à Strasbourg , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) , en partenariat avec Institut des neurosciences cellulaires et intégratives (Strasbourg) (laboratoire) .

Le président du jury était François Rassendren.

Le jury était composé de Yannick Goumon.

Les rapporteurs étaient Aziz Moqrich.

mots clés

• Douleur neuropathique
• PDE4
• PDE5
• TNFα
• Ganglion rachidien
• TRPV1
• Douleur de désafférentation -- Thérapeutique
• Antidépresseurs
• Allodynie -- Diagnostic moléculaire
• Récepteurs bêta-adrénergiques

Résumé

Les antidépresseurs ont un effet antiallodynique qui dépend de la stimulation des récepteurs β2-adrénergiques. Ceux-ci stimulent la production d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) régulé par les phosphodiestérases de type 4 (PDE4). Nous avons ici étudié l’effet d’inhibiteurs de PDE (iPDE) sur la douleur neuropathique, grâce à des approches de pharmacologie comportementale chez la souris complétées par de l’imagerie calcium et des approches moléculaires. Nos résultats montrent un effet antiallodynique des iPDE4 et des iPDE5. L’action des iPDE4 est liée à une diminution d’expression du TNFα dans le ganglion rachidien et au recrutement des récepteurs delta des opioïdes. Celle des iPDE5 nécessite à la fois les récepteurs mu et delta. Nous montrons aussi que l’action d’un iPDE4 dépend de la dose, l’activation de cellules gliales semblant corrélée à l’effet antiallodynique à faible dose, alors que celle des neurones à forte dose a un effet pronociceptif via les récepteurs TRPV1.

mots clés

• Neuropathic pain
• PDE4
• PDE5
• TNFα
• Dorsal root ganglia
• TRPV1

Titre traduit

Treatment of neuropathic pain : from antidepressants to phosphodiesterases inhibitors

Résumé

Antidepressants have an antiallodynic action that is dependent on β2-adrenoceptor stimulation. These receptors stimulate the cAMP production, which is regulated by type 4 phosphodiesterases (PDE4). Here, we studied that action of PDE inhibitors (iPDE) on neuropathic pain, using behavioral pharmacology approaches in mice, completed by calcium imaging and molecular approaches. Our results show the iPDE4s and iPDE5s have an antiallodynic action. The iPDE4s act through a decreased expression of TNFα in dorsal root ganglia and the recruitment of the delta opioid receptors. The action of iPDE5 requires both mu and delta opioid receptors. We also show that the action of an iPDE4 depends on the dose, the activation of glial cells at low dose being correlated with an antiallodynic action, while the recruitment of neurons at higher doses has a pronociceptive action via TRPV1 receptors.