Implication de la sérotonine et des récepteurs 5-HT2 dans le remodelage valvulaire cardiaque

Involvement of serotonin and 5-HT2 receptors in cardiac valve remodelling

• Auteur / Autrice : Roland Fabrice Lawson
• Direction : Laurent Monassier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie-Toxicologie
• Date : Soutenance le 30/09/2014
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de pharmacologie et toxicologie neurocardiovasculaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Bernard Geny
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean Mérot, Jeanne Mialet-Perez

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Agonistes des récepteurs 5-HT2 de la sérotonine

Pharmacologie cardiovasculaire

Maladies iatrogéniques

Cytodiagnostic

Valvulopathies

Agonistes

Récepteurs de la sérotonine

Mots clés libres

Sérotonine

Récepteurs 5-HT2

Valvulopathies médicamenteuses

Cardiopathie carcinoïde

Serotonin

5-HT2 receptors

Valvular heart disease

Drug-induced valvulopathy

Carcinoid heart disease

Résumé

Un lien entre certaines dysfonctions du système sérotoninergique et la survenue de valvulopathies a été suggéré par les lésions valvulaires observées au cours de l’utilisation chronique de certains agonistes des récepteurs 5-HT2 (dérivés de l’ergot de seigle, fenfluramine) et les atteintes tumorales carcinoïdes (qui entrainent une augmentation des taux de 5-HT circulante). Les lésions dégénératives associent une fibrose, une sténose et/ou une régurgitation des valves pouvant conduire à de nombreuses complications cardiovasculaires. À l’heure actuelle, il n’existe aucune thérapeutique pouvant freiner ou faire régresser les lésions. Nos travaux démontrent à partir de modèles animaux et cellulaires, l’implication effective des récepteurs 5-HT2B et 5-HT2A dans l’initiation des lésions. L’analyse histologique des valves à partir de nos modèles animaux a révélé la contribution des cellules endothéliales au cours des stades précoces. Ces cellules sont des progéniteurs endothéliaux (CD34+) recrutés à partir de la moelle au sein de la valve sous la stimulation des récepteurs 5-HT2 et par un mécanisme intracellulaire impliquant la eNOS. Des travaux ultérieurs permettront de mieux caractériser les différents types cellulaires et les biomarqueurs d’initiation du processus afin de déterminer de nouvelles pistes thérapeutiques.

Several studies have reported a strong correlation between the development of cardiac valve injury and some dysfunctions of the serotonergic system. Valve lesions are observed during the chronic use of some 5-HT2 receptors agonists (ergot derivates or fenfluramine derivatives) or are secondary to metastatic carcinoid tumours (with increased circulating 5-HT amount). These lesions show fibrosis, with thickened leaflets, valves stenosis and/or regurgitation followed by several cardiovascular complications. There is no medical treatment to stop or alter the natural course of the lesions. Surgical replacement by prosthesis is the only effective therapy. Our study based on animal and cellular pharmacological models, demonstrates the serotonergic system contribution through 5-HT2B and 5-HT2A receptors in the pathogenesis of valve degeneration. Histological analysis of the lesions reveals the contribution of endothelial cells to the initiation process. These cells are probably endothelial progenitors (CD34+) recruited inside the valve implying a NO-dependent mechanism. Further studies will characterize the specific cells to find biomarkers of valve remodelling initiation and at term, will identify best therapeutic targets around the serotonergic system.