Thèse soutenue

Identification de gènes impliqués dans des maladies génétiques chez l'homme et le chien : de la dermatologie à la neurologie
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Auteur / Autrice : Jocelyn Plassais
Direction : Catherine André
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie
Date : Soutenance le 01/12/2014
Etablissement(s) : Rennes 1
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Génétique et Développement de Rennes (UMR 6290)
PRES : Université européenne de Bretagne (2007-2016)

Résumé

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L'espèce canine (Canis lupus familiaris) rassemble plus de 350 races issues d'une sélection artificielle drastique menée par l'Homme au cours des derniers siècles. De ce fait, chaque race peut être considérée comme un isolat génétique développant chacune des affections génétiques de manière spontanée avec parfois de fortes fréquences. Ainsi, l'espèce canine constitue un modèle puissant pour identifier les gènes et allèles responsables de ces affections homologues à certaines maladies génétiques humaines. Mon premier projet a porté sur la recherche des causes génétiques de deux kératodermies plantaires chez le terrier irlandais et le dogue de Bordeaux. En combinant plusieurs analyses d'association (GWAS : « Genome Wide Association Study ») et des techniques de séquençage NGS (Next Generation Sequencing), un nouveau gène muté a été identifié pour le terrier irlandais. Concernant les dogues de Bordeaux, nous avons génotypé plus de 170 000 SNPs sur plus de 200 dogues. Une analyse de liaison génétique a permis d'identifier un locus de 20 Mb sur le chromosome 9 contenant un cluster de kératines. En combinant les données cliniques et génétiques, la kératine 16 s'avérait le meilleur gène candidat. Son séquençage complet a permis d'identifier une mutation complexe générant une protéine tronquée. Des analyses de PCR quantitatives ont révélé que ce gène muté était sous exprimé chez les individus atteints. Ce travail nous permet donc de proposer cette race de chien comme le premier modèle animal spontané de kératodermie focale non-épidermolytique (FNEPPK). En parallèle de ce projet, j'ai mené des recherches sur les bases moléculaires d'un syndrome d'automutilation acrale décrit dans plusieurs races. Cette neuropathie est homologue aux neuropathies héréditaires sensitives et autonomes (HSANs) chez l'Homme et se caractérise par une perte de sensibilité à la douleur au niveau des membres. A partir d'un GWAS, j'ai pu identifier un locus de 1,5 Mb chez le chien, dont l'orthologue humain n'est pas encore décrit chez des patients HSANs. Le séquençage complet de ce locus a mené à l'identification d'un variant situé dans une région cis-enhancer en amont d'un gène candidat. La mise en évidence d'une sous-expression du gène candidat indique que ce variant régulateur semblerait modifier l'activité de l'enhancer nous permettant de le proposer comme la mutation causale chez le chien. Cette découverte offre donc de nouvelles perspectives de recherche pour des patients humains atteints de neuropathies héréditaires sensitives. En combinant des approches génétiques complémentaires sur des modèles spontanés de maladies bien caractérisées chez le chien, j'ai pu participer à l'identification de trois nouveaux gènes, dont deux excellents candidats pour ces maladies homologues humaines. Le troisième représente un vrai modèle spontané de kératodermie K16, ouvrant ainsi des perspectives thérapeutiques qui bénéficieront à l'Homme et au chien.