Identification des déterminants viraux et mécanismes moléculaires impliqués dans l’interférence du virus de la maladie de Borna avec la neurogenèse humaine

par Chloé Scordel

Thèse de doctorat en Microbiologie

Sous la direction de Marc Eloit et de Muriel Coulpier.

Soutenue le 15-12-2014

à Paris 11 , dans le cadre de Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015) , en partenariat avec Laboratoire de santé animale (Maisons-Alfort, Val de Marne) (laboratoire) .

Le président du jury était Noël Tordo.

Le jury était composé de Noël Tordo, Alexandra Benchoua, Cécile Lagaudrière, Daniel Gonzalez-Dunia.

Les rapporteurs étaient Noël Tordo, Henri Agut.

mots clés

• Virus de la maladie de Borna
• Persistance virale
• Virus neurotrope
• Cellules progénitrices neurales humaines
• Neurogenèse GABAergique
• Maladies psychiatriques
• Virus de la maladie de Borna
• Développement neurologique
• Cellules souches neurales

Résumé

Le virus de la maladie de Borna (BDV) est un virus persistant dans le système nerveux central responsable de troubles du comportement chez l’animal et possiblement chez l’homme. En utilisant des cellules progénitrices neurales humaines, des travaux antérieurs à mon arrivée au laboratoire ont montré que BDV altère la neurogenèse humaine. Les objectifs de ma thèse étaient d’identifier les déterminants viraux responsables de cette altération et de caractériser les mécanismes moléculaires impliqués. Nous avons montré que la phosphoprotéine (P) et la nucléoprotéine (N), mais pas la protéine X, induisent une inhibition spécifique de la neurogenèse humaine, la genèse des astrocytes n’étant pas altérée. Ensuite, focalisant notre étude sur P, nous avons montré qu’elle affectait particulièrement la genèse des neurones GABAergiques. La caractérisation moléculaire a ensuite révélé une diminution de l’expression de gènes impliqués dans la spécification (ApoE et Noggin) et dans la maturation (SCG10/Stathmin2 et TH) neuronale. En conclusion, nos résultats démontrent, pour la première fois, qu’une protéine virale perturbe la neurogenèse GABAergique humaine, un processus connu pour être dérégulé dans certaines maladies psychiatriques. Ils améliorent ainsi notre compréhension de la pathogenèse de ce virus persistant et de son rôle possible dans les maladies psychiatriques chez l’homme.

mots clés

• Borna disease virus
• Viral persistence
• Neurotropic virus
• Human Neural Progenitor Cells
• GABAergic neurogenesis
• Psychiatric disorders

Titre traduit

Identification of viral determinants and molecular mechanisms involved in Borna disease virus interference with human neurogenesis

Résumé

Borna disease virus (BDV) is a persistent neurotropic virus causing neurobehavioral disorders in animals and possibly humans. Using human neural progenitor cells, it had been shown, before my arrival in the laboratory, that BDV induces an alteration in human neurogenesis. Here, we aimed at identifying the viral determinants involved in BDV-induced impairment of neurogenesis and at characterizing the underlying molecular mechanisms. We demonstrated that the phosphoprotein (P) and the nucleoprotein (N), but not the X protein, reduce neurogenesis. Focusing on the role of P, we evidenced an impairment of GABAergic neurogenesis. Then, seeking for the molecular mechanisms responsible for P-induced inhibition of neurogenesis, we showed that it induces a decrease in the expression of cellular factors involved in either neuronal specification (ApoE, Noggin) or maturation (SCG10/Stathmin, TH). Thus, in this study, we demonstrated for the first time that a viral protein is capable of inhibiting GABAergic neurogenesis, a process that is dysregulated in some psychiatric diseases. Our results improve our understanding of the pathogenesis of this persistent neurotropic virus and of its possible role in psychiatric disorders.