Hydrogels thermosensibles et mucoadhésifs : nouvelles stratégies pour prévenir et traiter les pathogènes au niveau de la muqueuse vaginale

par Bénédicte Pradines

Thèse de doctorat en Pharmacotechnie et physico-Chimie

Sous la direction de Philippe Loiseau et de Kawthar Bouchemal.

Soutenue le 02-07-2014

à Paris 11 , dans le cadre de Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015) , en partenariat avec Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....) (laboratoire) , Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....) (laboratoire) , Ecole supérieure de physique et de chimie industrielles de la Ville de Paris (1882-....) (laboratoire) , Institut Galien Paris-Sud (laboratoire) , Molécules bioactives, conception, isolement et synthèse (laboratoire) et de Equipe de Physique Thermique (laboratoire) .

Le président du jury était Christine Vauthier.

Le jury était composé de Philippe Loiseau, Kawthar Bouchemal, Christine Vauthier, Didier Betbeder, Philippe Vincendeau, Madeleine Djabourov.

Les rapporteurs étaient Didier Betbeder, Philippe Vincendeau.

mots clés

• Systèmes thermogélifiants
• Hydrogel
• Pluronic® F127
• Métronidazole
• Albendazole
• Clotrimazole
• Trichomonas vaginalis
• Candida albicans
• Cyclodextrines
• Nanoparticules polymériques
• Profils de libération
• Mucoadhésion
• Voie vaginale
• Bioadhésion
• Formulation (génie chimique)
• Médicaments -- Administration par voie vaginale
• Parasitologie

Résumé

Selon les dernières estimations de l'OMS, on enregistre chaque année dans le monde 498.9 millions de nouveaux cas d'infections sexuellement transmissibles (IST) dont 276.4 millions sont dus au parasite Trichomonas vaginalis (T. vaginalis). Au niveau du tractus génital, la colonisation et l’irritation de la muqueuse vaginale par T. vaginalis favorisent la survenue de complications infectieuses. Ces infections associées peuvent conduire à des infections chroniques et avoir à terme des conséquences graves (stérilité, rupture prématuré du placenta, mort prématurée du nourrisson). De plus, ces infections vaginales représentent des facteurs qui favorisent les infections par le Virus d’Immunodéficience Humaine (VIH-1).A l’heure actuelle, la lutte contre ce type d’infections consiste à agir tant au niveau curatif, que préventif. Ainsi, l’objectif de ce projet est de développer de nouvelles formulations pour la prévention et le traitement des pathogènes qui colonisent les muqueuses vaginales. Dans ce contexte, la formulation que nous proposons est composée de metronidazole inclut dans un hydrogel thermogélifiant à base de pluronic® F127 et de chitosane. Il a été montré que cet hydrogel conserve ces propriétés physiques à une température physiologique même après dilution dans les fluides vaginaux. Ces hydrogels sont stables et permettent une libération prolongée du metronidazole. La formulation n’a montré aucune toxicité envers les cellules HeLa ni envers la muqueuse vaginale porcine. L’efficacité de cette formulation a été prouvée envers T. vaginalis et présente un effet protecteur envers les cellules HeLa en présence de T. vaginalis. L’ensemble des résultats suggère donc la capacité́ de cette formulation à constituer une double barrière, physique et pharmacologique, protectrice de la muqueuse vaginale vis-à-vis de T. vaginalis.

mots clés

• Thermogelling systems
• Hydrogel
• Pluronic® F127
• Metronidazole
• Albendazole
• Clotrimazole
• Trichomonas vaginalis
• Candida albicans
• Cyclodextrins
• Polymeric nanoparticles
• Release profiles
• Mucoadhesion
• Vagina

Titre traduit

Thermosensitive and mucoadhesive hydrogels : new strategies for preventing and treating the disease at the vaginal mucosa

Résumé

According to the latest WHO estimates, 498 millions of new cases of sexually transmitted infections (STIs) are recorded annually in the world, including 276.4 million due to the parasite Trichomonas vaginalis (T. vaginalis). In the genital tract colonization and irritation of the vaginal mucosa by T. vaginalis promote the occurrence of infectious complications. Associated infections can lead to chronic infections and eventually have serious consequences (infertility, premature placental abruption, premature death). In addition, these vaginal infections can promote infection by Human Immunodeficiency Virus (HIV-1).Currently, the fight against these infections is to act at curative and preventive level. Thus, the objective of this project is to develop new formulations for the prevention and treatment of pathogens that colonize the vaginal mucosa. In this context, we propose a formulation composed of metronidazole and chitosan include in a thermogelling hydrogel of pluronic F127®.It was shown that the hydrogel retains its physical properties even at a physiological temperature and after dilution in the vaginal fluids. These hydrogels are stable and allow a sustained release of the metronidazole. The formulation showed no toxicity against HeLa cells or porcine vaginal mucosa. The effectiveness of this formulation has been proven against T vaginalis and has a protective effect on HeLa cells in the presence of T. vaginalis. The overall results therefore suggest the ability of this formulation to form a double barrier, physical and pharmacological, than protect vaginal mucosa against T. vaginalis.