Étude de la synthèse totale de la ripostatine A

Résumé

Cette thèse est consacrée à l’étude de la synthèse totale de la ripostatine A, un antibiotique inhibiteur de l’ARN polymérase des bactéries, isolé en 1995 à partir de la myxobactérie Sorangium cellulosum. La ripostatine A est caractérisée par une lactone à 14 chaînons et un lactol à 6 chaînons ; elle comporte trois doubles liaisons et trois centres stéréogènes. Les deux voies de synthèse envisagées de la ripostatine A comportaient comme étapes clés une cycloaddition 1,3-dipolaire d’oxyde de nitrile et une macrolactonisation. Des accès stéréocontrôlés à deux précurseurs importants comportant un motif 1,4-diène ont été développés, notamment à l’aide d’une carboalumination d’alcyne. Des β-hydroxycétones, précurseurs avancés dans la synthèse, ont été obtenues à partir de ces 1,4 diènes. Un couplage de Stille, entre un alcénylstannane qui a été synthétisé et un halogénure dérivé d’une des β-hydroxycétones préparées, reste à réaliser afin d’assembler le squelette de la ripostatine A.

mots clés

Titre traduit

Study of the total synthesis of ripostatin A
Résumé

This thesis is dedicated to the study of the total synthesis of ripostatin A, an antibiotic which inhibits eubacterial RNA polymerase, isolated in 1995 from the myxobacteria Sorangium cellulosum. Ripostatin A is characterized by a 14 membered lactone and a 6 membered lactol, it contains three double bonds and three stereogenic centers. The two synthetic routes envisaged for ripostatin A included as key steps a nitrile oxide 1,3 dipolar cycloaddition and a macrolactonisation. Stereocontroled accesses to two important precursors containing a 1,4-diene moiety were developed, using in particular an alkyne carboalumination. Advanced precursors, β-hydroxyketones, were obtained from these 1,4 dienes. A Stille coupling between a synthesized stannane and an halide derived from one of the β-hydroxyketones, remains to be realized in order to assemble the skeleton of ripostatin A.