Biomarqueurs de réponse à la trithérapie de 1ère génération dans l'hépatite C chronique

par Philippe-Simon Sultanik

Thèse de doctorat en Immunologie B3MI

Sous la direction de Stanislas Pol, Vincent Olivier Mallet et de Matthew L. Albert.

Soutenue en 2014

à Paris 7 , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....) .

mots clés

• Hépatite C chronique
• Polychimiothérapie
• Marqueurs biologiques
• Désensibilisation immunologique
• Interféron alpha
• Apolipoprotéines
• Antigènes CD5

Résumé

L'infection chronique par le VHC est une maladie de santé publique qui touche près de 170 millions d'individus dans le monde. Jusqu'à aujourd'hui, il n'a pas été rapporté de marqueur biologique prédictif valide de réponse virologique à la trithérapie de première génération (interféron-pégylé/ribavirine/inhibiteur de protéase NS3) qui est le traitement actuel standard. L'immunité face au VHC comprend essentiellement l'immunité innée avec les interférons de type 1 et 3, et l'immunité cellulaire avec les LT spécifiques du VHC. Le sujet de ma thèse est de déterminer s'il existe des biomarqueurs associés à la réponse virologique sous trithérapie antivirale. Premièrement, nous rapportons qu'une hyperactivation lymphocytaire T CD8+ est présente au cours de la non-clearance virale, et ce dès le répertoire naïf pré-immun, avec diminution d'expression de CD5 en surface. Deuxièmement, nos résultats montrent que les LT CD3+ circulants des patients VHC traités par trithérapie se désensibilisent à l'interféron alpha au cours du traitement, et que le taux basal de phospho-Stat1 dans les LT CD3+est plus élevé chez les patients répondeurs que les patients non répondeurs. Enfin, les résultats montrent que le taux basal plasmatique de l'apolipoprotéine H (apoH) est plus élevé chez les patients répondeurs que chez les non répondeurs. La concentration basale d'apoH permet d'améliorer la prédiction de la réponse à la trithérapie. In vitro, apoH inhibe la réplication de particules virales de VHC dans un modèle de tranches de foie humaine infectées.

Titre traduit

Biomarkers of response to first generation of triple therapy in chronic hepatitis C infection

Résumé

Chronic viral hepatitis C is a worldwide disease with approximately 170 million people infected. To date, no accurate predictive biomarker has been reported for virologic response to triple therapy (pegylated-interferon/ribavirin/NS3 protease inhibitor), which is the curent standard of tare. Immune response against HCV includes type 1 and type 3 interferons and cellular response with T lymphocytes. The aim of my work was to identifie biomarker of virologic response to triple therapy. First, we report that naive T CD8+ lymphocytes are hyper activated in chronic hepatitis C, with a decrease of CD5 marker on cell surface. Secondly, we report that circulating T cells from HCV patients undergoing triple therapy desensitized to alpha interferon during treatment and that basal level of phosphoStatl in T cells is higher in responders than non responders to treatment. Finally, we report that basal plasmatic apolipoprotein H (apoH) concentration is higher in responders to non responders, and that basal concentration of apoH does improve prediction of virologie response. Moreover, in a in vitro model of human liver slices infected with HCV particules, we show that apoH can inhibit viral replication.