Etude des mécanismes de régulation de la mort cellulaire apoptotique par les particules atmosphériques et leurs composés métalliques

Mechanisms of apoptotic cell death regulation by atmospheric particles and their metallic compounds

• Auteur / Autrice : Mélanie Leroux
• Direction : Karine Andreau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médicament, toxicologie, chimie et environnement
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hydrodynamique

Stress oxydatif

Apoptose

toxicité

Matière particulaire

Résumé

Les particules atmosphériques (PM) ont été associées à un risque accru de la mortalité et la morbidité d'origine cardio-respiratoire ainsi que l'apparition ou l'exacerbation des cancers pulmonaires. Les PM sont un mélange complexe de suies sur lesquelles s'adsorbent des hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) et des métaux, connus pour leurs effets cancérogènes. La cancérogenèse est un processus multi-étapes où les cellules acquièrent des propriétés remarquables, telle que la résistance à la mort cellulaire par apoptose. Dans ce contexte, les objectifs de cette thèse ont été de : comprendre le rôle de la taille et de la composition chimique des PM dans la modulation de l'apoptose, identifier les composés impliqués dans la résistance à l'apoptose conférée par les PM fines, et décrypter les mécanismes moléculaires mis en oeuvre. Nous avons étudié la réponse des cellules épithéliales bronchiques humaines 16HBE exposées à des PM de taille et de sources variées et avons montré que la taille, la dose et la composition chimique des PM constituent des paramètres pouvant conditionner l'induction de l'apoptose. L'effet anti-apoptotique semble lié à la teneur des PM en HAP et en métaux. L'étude mécanistique de la résistance à l'apoptose a montré l'implication de la voie du récepteur Aryl hydrocarbon activé par les HAP, l'activation de la voie anti-oxydante Nrf2 par les composés métalliques, ainsi que la régulation possible de l'homéostasie calcique. Ces recherches ont mis en évidence, le rôle déterminant des métaux, qui en agissant conjointement avec la fraction organique, peuvent conduire à l'établissement d'une résistance à l'apoptose, étape initiale de la cancérogenèse.

Atmospheric particulate matter (PM) have been associated with an increased mortality and morbidity of cardiopuimonary origin, and the onset or exacerbation of lung cancers. PM are a complex mixture composed mainly of soots and several components adsorbed, including polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) and metals, all both known for their carcinogenic effects. Carcinogenesis is a multi-step process where cells acquire unique properties, such as a resistance to apoptotic cell eath. In this context, the objectives of this thesis were to : understand the role of size and chemical composition of PM in the modulation of apoptosis, identify the compounds involved in the resistance to apoptosis conferred by fine PM, and decipher the molecular mechanisms involved. We studied the response of human bronchial epithelial cells (16HBE) exposed to PM with different size and from various sources regarding either induction or inhibition of apoptosis ; and we showed that the size, the dose and the chemical composition of PM may be parameters regulating apoptosis induction. In addition, the anti¬apoptotic effect conferred by PM seem related to their PAH and metals content. The mechanistic study of resistance to apoptosis showed : the involvement of the Aryl hydrocarbon receptor pathway activated by PAHs, the activation of the antioxidant adaptive pathway Nrf2 by metallic compounds, as well as the possible regulation of calcium homeostasis. These studies have highlighted the key rote of the metal compounds, which by acting jointly with the organic fraction, may lead to the development of a resistance to apoptosis, the initial step of bronchopulmonary carcinogenesis.