Etude du rôle de BAP1 dans la prédisposition aux cancers et dans la tumorigenèse
par Lucie Hebert
Thèse de doctorat en [Hématologie et oncologie]
Sous la direction de Marc-Henri Stern.
Soutenue en 2014
à Paris 7 .
mots clés-
Résumé
BAP1 is a tumor suppressor gene which germline mutations predispose to a cancer predisposition syndrome named "BAP1 syndrome". The BAPI-related cancers are rare and aggressive, such as uveal melanoma and malignant mesothelioma. The first axis of my work was the study of a family harboring numerous kidney and breast cancers. We identified a germline BAP1 mutation carried by aIl individuals affected by kidney cancers ii this family, and a national study showed that the risk of developing kidney cancers is significantly higher for BAP1 mutation carriers. Those results demonstrate that BAP1 germline mutations predispose to kidney cancer, and that this tumor is part of the spectrum of BAPI-related cancers syndrome. However, the role of BAP1 in breast cancer predisposition remains uncertain. The identification of several breast cancers inactivated for BAP1 showed that this event is not specific to the family we studied, but the mechanisms of BAP1 inactivation remain to be understood. The second axis of my work consisted in the analysis of proteomic profiles of two isogenic cell lined inactivated or not for BAP1. This work showed that BAP1 re-expression in this cell line model has an effect on oxidative stress response, which in turn influences the dynamic of actin cytoskeleton, cell migration and invasiveness. We propose that BAP1 poly-deubiquitinase activity plays a role in the stability of a wide range of nuclear proteins that is turn regulates the stability of cytoplasmic proteins.
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Titre traduit
Role of the BAP1 gene in cancer predisposition and oncogenesis
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Résumé
Le gène BAP1 est un gène suppresseur de tumeurs dont les mutations germinales prédisposent à un ensemble de cancers appelé « syndrome BAP1 ». Ces cancers sont rares et majoritairement agressifs, tels que le mélanome uvéal et le mésothéliome. Dans un premier temps, mon travail de thèse s'est porté sur l'étude d'une famille présentant une forte agrégation de cancers du rein et du sein, et a conduit à l'identification d'une mutation germinale de BAP1 chez l'ensemble des individus atteints de cancers du rein. Une collaboration à l'échelle nationale a montré que l'occurrence des cancers du rein est significativement plus élevée chez les individus porteurs de mutations de BAP1, indiquant que les mutations germinales de BAP1 prédisposent aux cancers du rein, et que ce cancer s'ajoute au spectre de tumeurs du « syndrome BAP1 ». Cependant, l'implication de BAP1 dans la prédisposition aux cancers sein reste incertaine. La recherche d'altérations de BAP1 dans les cancers du sein a permis de montrer que le gène est inactivé dans ces cancers par un mécanisme qui reste à définir. Dans un deuxième temps, j'ai réalisé l'analyse des profils protéomiques par approche SILAC puis spectrométrie de masse sur deux lignées isogéniques présentant ou non l'inactivation de BAP1. Ces travaux ont montré que la réexpression de BAP1 à un effet sur la gestion du stress oxydatif, qui influe à son tour sur la dynamique du cytosquelette d'actine, la migration et l'invasion cellulaire. Nous proposons que ces observations soient dues à un rôle indirect de BAP1 dans le maintien de la stabilité des protéines cytoplasmique par le biais de son activité poly-déubiquitinase.
