Rôles de la protéine anks 6 et de la métalloprotéase matricielle 9 dans la polykystose rénale

Roles of anks 6 and the matrix metalloprotease 9 in polycystic kidney diseases

• Auteur / Autrice : Zeineb Bakey
• Direction : Brigitte Lelongt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance le 17/12/2014
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Martine Lelievre Pegorier, Fabiola Terzzi, Muriel Umbhauer, Pierre Ronco, Rémi Piedagnel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métalloprotéinases matricielles

Polykystose rénale

Mots clés libres

Anks6

Bicc1

Anks3

Domaine sam

Mmp9

Polykystose rénale

SAM domain

Polycystic

Résumé

Dans ce travail de thèse, nous avons mené deux projets différents concernant la polykystose rénale. Dans le premier travail, nous avons caractérisé un nouveau modèle murin de polykystose rénale autosomique dominante muté dans le domaine SAM de la protéine ANKS6 (ANKS6I747N), qui confirme le rôle du domaine SAM dans la fonction rénale. Nos souris développent une maladie kystique différente de celle observée dans le modèle de rat cy/+ muté aussi dans le domaine SAM d'ANKS6 (R823W) (à 6 acides aminés d'intervalle). Nous suggérons que la protéine ANKS6 mutée sur le domaine SAM (I747N) séquestre BICC1, un antagoniste du miARN17 qui dégrade le transcrit de la polycystine2. Cette action induirait une diminution de l'expression de polycystine2 ce qui activerait la voie Wnt/Beta caténine, une voie induite dans les maladies kystiques rénales. Chez le rat, la mutation(R823W) altère l'interaction entre ANKS6 et ANKS3. Dans le deuxième travail, nous avons montré pour la première fois un rôle protecteur de la MMP9 sur la formation des kystes. Nous avons croisé les souris jck, un modèle de polykystose rénale, avec les souris déficientes en MMP9. Les souris déficientes en MMP9 développent une insuffisance rénale plus sévère dès l'âge de 1 mois. Ceci est dû à des lésions plus sévères qui se manifestent par une augmentation très significative du poids des reins rapporté au poids corporel et à une augmentation du nombre de kystes. En revanche, les kystes sont significativement plus petits chez les animaux déficients en MMP9 par rapport aux témoins, suggérant que la MMP9 exerce un effet protecteur sur la formation des kystes et un rôle délétère sur leur croissance.

In this thesis, we conducted two different projects about polycystic kidney disease. In the first study, we characterized a novel mouse model of polycystic. We screened an ENU treated mouse library and identified a strain carrying a missense mutation leading to an amino acid replacement (I747N) within the SAM domain of ANKS6, 6 amino acid away from the mutation R823W in the rat. Because the mice develop PKD, this mutation confirms the role of the SAM domain of ANKS6 in kidney function. Comparison of PKD/Mhm(Cy/+) rat and of our Anks6(I747N) mouse model further shows that the two models display noticeably different PKD phenotypes and that cystic enlargement is due to defective interaction with different protein partners, ANKS3 and BICC1, respectively in the rat and in the mouse. In the second study, we showed for the first time a protective role of MMP9 on the formation of cysts. We generated jck-MMP9 deficient mice inbred on C57Bl/6J background and compared them to jck littermates. Apoptosis and cell proliferation were similar in both groups of mice, while MMP9 deficiency induced more severe renal lesions, characterized by an increase in cyst number and in the amount of fibrosis. Indeed, life span of these mice was reduced. In addition, the mice exhibited shorter cilia length, probably due to the presence of MMP9 in this organelle. The mechanism of the protective effect of MMP9 on cystic phenotype is still not elucidated and is most likely due to the anti fibrotic activity of the enzyme.