Conception et synthèse de nouveaux agonistes de récepteurs métabotropiques du glutamate

par Bruno Commare

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Francine Acher et de Françoise Colobert.

Soutenue le 28-11-2014

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....) , en partenariat avec Chimie et biochimie pharmacologiques et toxicologiques (laboratoire) .

Le président du jury était Marc Lecouvey.

Le jury était composé de Francine Acher, Françoise Colobert, Marc Lecouvey, Stephan Schann, Bruno Figadère, Frédéric Leroux, Jean-Philippe Pin.

Les rapporteurs étaient Stephan Schann, Bruno Figadère.

mots clés

• Récepteurs métabotropiques du glutamate
• Agoniste
• Relation structure-activité et acides phosphiniques
• Récepteurs du glutamate -- Agonistes
• Acides phosphoniques -- Relations structure-activité

Résumé

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. Il est responsable de la majorité des transmissions synaptiques. En revanche, cet acide aminé naturel est aussi impliqué dans de nombreuses neuropathologies notamment en cas de surconcentration au niveau des synapses. Les récepteurs métabotropiques du glutamate, capables de moduler la transmission synaptique, constituent des cibles thérapeutiques prometteuses. Ces récepteurs sont divisés en trois groupes et notre laboratoire s’est focalisé sur ceux du groupe III et particulièrement le sous-type 4 qui présente des caractéristiques intéressantes dans le traitement symptomatique de la douleur et de la maladie de Parkinson. Le manque d’outils pharmacologiques de ce récepteur nous a poussé à synthétiser de nouveaux agonistes orthostériques à partir du composé référence, le LSP4-2022. Cette molécule est issue de nombreuses optimisations chimiques du (S)-PCEP provenant lui d’un screening virtuel. Durant ces trois années de doctorat, nous avons pu peaufiner la relation structure-activité autour du LSP4-2022 en synthétisant des nouveaux analogues fluorés et hétérocycliques. En parallèle, une seconde étude nous a permis d’attribuer la configuration des deux diastéréomères constituants tous les composés testés à ce jour

mots clés

• Metabotropic glutamate receptors
• Agonist
• Structure-activity relationship and phosphinic acids

Titre traduit

Design and synthesis of metabotropic glutamate receptors agonists

Résumé

Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system. It is responsible of the majority of synaptic transmissions. In contrast, this natural amino acid is also involved in numerous neuropathologies and particularly in case of glutamate overconcentration in the synapse. Metabotropic glutamate receptors, that can modulate synaptic transmission, thus constitute promising therapeutic targets. These receptors are divided in three groups and our laboratory has been focused in group III and especially subtypes 4 which own interested properties in symptomatic treatment of pain and Parkinson Disease. The lack of pharmacological tools targeting this receptor prompts us to synthesize novel orthosteric agonist from the hit compound LSP4-2022. This molecule was obtained after several chemical optimizations from (S)-PCEP discovered from virtual screening. During my Ph.D., we could refine the structure-activity relationship of LSP4-2022 synthesizing new fluorinated and heterocyclic derivatives. Besides, a second study was carried out to identify the configuration of the two diastereomers which form tested compounds