Synthèse de petites molécules ciblant l'inhibition filovirus

Synthesis of small molecules targeting filovirus inhibition

• Auteur / Autrice : Elzbieta Niemiec-Plebanek
• Direction : Luigi A. Agrofoglio, Vincent Roy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 19/12/2014
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Cotelle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Luigi A. Agrofoglio, Vincent Roy, Philippe Cotelle, Thierry Lequeux, Andrzej Bojarski, Emmanuelle Guillot-Combe
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Cotelle, Thierry Lequeux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Benzimidazoles

Antiviraux

Filoviridés

Virus Ebola

Mots clés libres

Virus Ebola

Filovirus

Antiviraux

Benzimidazole

1,3,5-triazine

Carbocyclic C-nucléosides

Nemann-Pick C1

Cystéine cathepsine

SAH hydrolase

Ebola virus

Filovirus

Antivirals

Benzimidazole

1,3,5-triazine

Carbocyclic C-nucleoside

Nemann-Pick C1

Cysteine cathepsin

SAH hydrolase

Résumé

Les virus sont au centre de problème de santé publique. En raison de l'apparition de nouveaux virus et pour certains de leur résistance aux traitements existants il est toujours d’actualité de développement de nouveaux agents antiviraux. En général, la stratégie de lutte contre les infections virales est basée sur la vaccination ou sur l'activité des petites molécules, interférant avec un ou plusieurs processus biologiques participant au cycle de vie du virus. Dans ce contexte, nous avons conçu et synthétisé des petites bibliothèques de molécules visant des propriétés anti-filovirus. Dans ce projet de recherche, nous avons mis l'accent sur le développement de composés ciblant la protéine Niemann-Pick C1, les protéases cathepsine et le processus de réplication. Lors du développement des inhibiteurs de Neimann-Pick C1 plus de 70 composés ont été synthétisés, portant le squelette pipérazine. Afin d'obtenir des inhibiteurs de cystéine cathepsines pouvant être impliqués dans la réplication du virus Ebola, nous avons synthétisé une petite bibliothèque de composés porteurs de groupement 1,3,5-triazine et possédant des activité de l’ordre du nanomolaire sur les cathepsines B, K, L et S. Enfin, pour inhiber la réplication du virus en ciblant SAH hydrolase, nous avons proposé une série de C-nucléosides carbocyclic ayant motif de 4-aza-7,9-dideazaadenosine.

The viruses cause the problem of public health. Due to the appearance of new viruses and their resistance to existing treatments there is still relevant to develop new antivirals. Generally, the strategy to combat viral infections is based on vaccination or on the activity of small molecules, interfering with one or more biological processes participating in virus life cycle. In this context, we took an effort to design and synthesize the library of small molecules possessing anti-filovirus properties. In this research project, we were focused on the developing of compounds targeting Niemann-Pick C1 protein, cathepsin proteases and replication process. In our effort into the development of the inhibitors of Neimann-Pick C1 we prepared the series of about 70 compounds, having in common the piperazine moiety. Diverse 1,4-N,N - substituents of piperazine, differencing in a size and shape were studied. In order to obtain efficient cysteine cathepsins inhibitors, we synthesized the small library of compounds bearing 1,3,5-triazine moiety. Finally, to inhibit the virus replication by targeting SAH hydrolase, we proposed the series of carbocyclic C-nucleosides having motif of 4-aza-7,9-dideazaadenosine.