Contribution de la fonction transcriptionnelle de la parkine dans les maladies du système nerveux central : études des maladies d'Alzheimer, de Parkinson et des cancers cérébraux

Contribution of the transcriptional function of parkin in central nervous system disease : study of Alzheimer disease, Parkinson disease and brain tumors

• Auteur / Autrice : Julien Viotti
• Direction : Cristine Alves da Costa
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 05/11/2014
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) - Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire / IPMC
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Checler
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Checler, Santiago Rivera, Jean-Christophe Bourdon, Thierry Virolle
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Santiago Rivera, Jean-Christophe Bourdon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gliomes

Dégénérescence (pathologie)

Facteurs de transcription

Gène p53

Gène PARK 2

Mots clés libres

Parkine

P53

Facteur de transcription

Maladies neurodégénératives

Gliomes

Parkin

P53

Transcription factor

Neurodegenerative diseases

Glioma

Résumé

Les gliomes sont les tumeurs cérébrales de l’adulte les plus fréquentes, dont l’étiologie reste encore largement inconnue. Plusieurs études épidémiologiques ont montré l’existence d’une corrélation entre maladies neurodégénératives et cancers cérébraux. Nous avons émis l’hypothèse qu’il existait des dénominateurs moléculaires communs entre ces pathologies. Je me suis particulièrement intéressé au rôle de la parkine (PK), une ubiquitine ligase responsable des formes génétiques de la maladie de Parkinson (MP). En effet, plusieurs arguments soutiennent l'implication de la PK dans les gliomes.Des études ont montré que la PK présente une expression altérée dans les cas de cancers du sein et de la prostate. La PK possède également une fonction de facteur de transcription. Elle est capable de se fixer à l’ADN de p53 et inhibe sa transcription. p53 est un suppresseur de tumeur fréquemment inactivé (50% des cancers). Une étude a mis en évidence l'existence de mutations somatiques de la PK spécifiques des cancers cérébraux. Mon projet s'est articulé autour de trois axes. 1- PK et Maladie d’Alzheimer. Elle active la transcription de la préséniline 1 et d’inhiber celle de la préséniline 2. 2- PK et MP. La PK par l’intermédiaire de p53 régule XBP-1, un facteur de transcription notamment activé par le stress du réticulum, qui à son tour régule l’expression de DJ-1. 3- PK et gliomes. Nous avons observé une diminution d’expression de la PK corrélé à l’augmentation d’expression de p53 dans des biopsies de gliomes. Nous avons alors montré que p53 est capable d’activer la synthèse de la PK, effet aboli par des mutations de p53 dans les gliomes.

Gliomas are the most common form of brain tumor, the etiology of which remains unknown. Several epidemiological studies have shown the existence of a correlation between neurodegenerative diseases and brain tumor. We hypothesis that these two pathology share common molecular denominators. Here I study the role of parkin (PK) an ubiquitin ligase responsible of early onset Parkinson diseases. Several arguments support the involvement of PK in glioma. Studies have shown that PK expression is alterated in many types of cancers. PK is also a transcription factor which can bind to p53 DNA and inhibits its transcription. P53 is a tumor suppressor often find inactivate in cancers (50%). There is evidence of specific somatic mutations found in glioma. My work was organize according to three axes 1- PK and Alzheimer disease: PK activates préséniline 1 expression and inhibits préséniline 2. 2- PK through XBP-1 regulates p53, a transcription factor activated by reticulum stress, which in turn regulates the expression of DJ-1. 3- PK and Glioma: There is a decrease in parkin expression that can be correlated to p53 expression increase in glioma biopsies. I show that p53 is able to activate PK synthesis, a mechanism abolish by p53 mutations in tumors.