Impact de la metformine sur le métabolisme lipidique et mitochondrial dans les cellules cancéreuses de prostate

Impact of metformin on lipid and mitochondrial metabolism in prostate

• Auteur / Autrice : Camille Loubiere
• Direction : Frédéric Bost
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interactions cellulaires et moléculaires
• Date : Soutenance le 09/07/2014
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Rocchi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Bost, Stéphane Rocchi, Jennifer Rieusset, Catherine Muller, Marc Billaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jennifer Rieusset, Catherine Muller

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mitochondries

Lipogenèse

Metformine

Prostate -- Cancer

Lipides -- Métabolisme

Mots clés libres

Métabolisme

Cancer de la prostate

Metformine

Lipogenèse

Mitochondrie

Metabolism

Prostate cancer

Metformin

Lipogenesis

Mitochondrial

Résumé

Le cancer de la prostate est un véritable problème de santé publique qui se situe au premier rang des cancers incidents chez l’homme. Les cellules tumorales ont un métabolisme différent des cellules normales, et cibler le métabolisme des cellules cancéreuses est devenu une stratégie thérapeutique prometteuse. La metformine est un médicament couramment prescrit contre le diabète de type II, qui possède des propriétés anti-tumorales et affecte le métabolisme des cellules cancéreuses. L'augmentation de la lipogenèse est observée dans nombreux cancers dont le cancer de la prostate. Nous montrons que la metformine inhibe la lipogenèse dans les cellules cancéreuses de prostate via un déficit énergétique cellulaire. En effet, l’ATP est diminuée de façon dose dépendante par la metformine et cette diminution est significativement corrélée avec l'inhibition de la lipogenèse. De plus, la metformine induit un gonflement des mitochondries et une désorganisation des crêtes mitochondriales dans les cellules cancéreuses de prostate. De façon intéressante, nous observons que la metformine provoque une augmentation des flux calciques et un relargage du calcium du réticulum endoplasmique. Nous émettons l'hypothèse que ce calcium s'accumule dans la mitochondrie ce qui pourrait générer un gonflement de celles-ci. En réponse à ces signaux calciques ou à la diminution de la fonctionnalité des mitochondries, la metformine stimule la biogenèse mitochondriale dans les cellules cancéreuses de prostate. En conclusion, cette étude a permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires induits par la metformine dans le cancer de la prostate.

Prostate cancer is a major public health problem. Tumor cells have a different metabolism than normal cells, and targeting cancer cells metabolism becomes a promising therapeutic strategy. Metformin is a commonly prescribed anti-diabetic drug which has anti-tumor properties. Increased lipogenesis is a common feature of cancer cells including prostate cancer. We show that metformin effect on lipogenesis is due to a cellular energy deficit. Lipogenesis requires ATP and the decrease in ATP induced by metformin is significantly correlated with the inhibition of lipogenesis. Furthermore, we demonstrate that metformin induces mitochondrial swelling and disruption of cristae in prostate cancer cells. Interestingly, we show that metformin triggers a calcium flux and the release of calcium from the endoplasmic reticulum. We hypothesize that the accumulation of calcium into the mitochondria generates its swelling. In addition, we show that metformin stimulates mitochondrial biogenesis in prostate cancer cells. In conclusion, this study allowed to better understand the molecular and cellular mechanisms induced by metformin in prostate cancer.