Étude de la réponse des cellules cancéreuses mammaires au ciblage de la Survivine par ARN interférence et inhibition pharmacologique : mise en évidence d'une régulation de la recombinaison homologue par la Survivine
Par : Véquaud, Éloïse
Document archivé le : 09/09/2015
La Survivine joue un rôle sur la survie cellulaire et la régulation du cycle cellulaire. Sa fréquente surexpression dans les cancers est associée à un mauvais pronostic et à la résistance aux traitements génotoxiques, ce qui en fait une cible thérapeutique anticancéreuse intéressante. Nous avons étudié les conséquences fonctionnelles de la déplétion en Survivine par ARN interférence et par utilisation d'un inhibiteur pharmacologique de son expression, le YM155. Nous avons mis en évidence, dans des lignées du cancer du sein déplétées en Survivine l'apparition de cassures double brin de l’ADN, ainsi qu'un défaut de division cellulaire et l'apparition de cellules polyploïdes. Nous avons également observé une altération fonctionnelle de la recombinaison homologue (RH). La déplétion en Survivine diminue en effet l’expression d’un panel de gènes impliqués dans la RH (e.g. BRCA1-2, RAD51) ainsi que l’expression protéique de RAD51 et MUS81. Fonctionnellement, cette déplétion sensibilise les cellules de cancer du sein à un inhibiteur de PARP-1. Nous avons constaté que le traitement par l'YM155 n'avait pas les mêmes effets cellulaires que la déplétion en Survivine, impliquant l'existence d'autres cibles biologiques. Néanmoins, nous avons observé une très bonne efficacité de cette molécule à induire la mort cellulaire, préférentiellement dans les cellules cancéreuses par rapport aux cellules non transformées. L'efficacité du YM155 est retrouvée sur des explants de tumeurs mammaires primaires cultivées ex vivo, confirmant son intérêt thérapeutique. De manière inattendue nous avons mis en évidence la contribution des voies de l'autophagie et de NF-kB à la mort déclenchée par le YM155.
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