Synthèse d’oligomères de mimes contraints de dipeptides pour la vectorisation intracellulaire de molécules bioactives

synthesis of constrained dipeptide mimetic oligomers for the intracellular delivery of bioactive compounds

• Auteur / Autrice : Vincent Martin
• Direction : Muriel Amblard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Ingénierie moléculaire
• Date : Soutenance le 19/12/2014
• Etablissement(s) : Montpellier 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier) - Institut des Biomolécules Max Mousseron [Pôle Chimie Balard] / IBMM
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Muriel Amblard, Steven Ballet, Nadia Patino, Jean Martinez, Rébecca Déprez-Poulain
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Steven Ballet, Nadia Patino

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cathepsine D

Oligomères peptidomimétiques

Foldamères

Mots clés libres

Foldamères

Mimes contraint de dipeptides

Cathepsine D

Structure en ruban

Oligomères de α-Amino γ-Lactames

Oligomères pénétrant

Foldamers

Constrained dipeptide mimetics

Cathepsin D

Ribbon like structure

Α-Amino γ-Lactam oligomers

Cell penetrating oligomers

Résumé

La synthèse d'une nouvelle famille d'oligomères de motifs contraints de dipeptides est décrite dans ce manuscrit. Les monomères utilisés sont des motifs 3(S)-amino-5-carbonylméthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one (DBT), acide 2-aminométhyl-phényl-acétique (AMPA) et α-amino γ-lactames. La structure secondaire de ces édifices a été étudiée par spectroscopies RMN, IR, CD et RX. Nous avons montré tout d'abord que les oligomères de DBT sont capables d'adopter des structures stables et définies en ruban. En se basant sur ces structures, nous avons conçu de nouveaux systèmes beaucoup plus versatiles qui permettent de répartir diverses fonctions (basiques, acides, aromatiques) de part et d'autre de l'axe du ruban. Une stratégie de synthèse originale a été développée à cet effet. Elle consiste en la conversion directe de séquences peptidiques, incorporant des méthionines, en oligomères d'α-amino γ-lactames. Ils sont capables, au même titre que ceux de DBT, d'adopter des structures en ruban et de pénétrer dans les cellules. Enfin une étude in vivo chez la souris a montré le fort potentiel anti-tumoral d'un bioconjugué associant des oligomères d'AMPA à un inhibiteur de la Cathepsine D, enzyme lysosomale surexprimée et sécrétée par de nombreuses tumeurs solides.

The synthesis of a new type of constrained dipeptide motif oligomers is described. Monomers used are the (3S)-amino-5-(carboxylmethyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one (DBT), the 2-aminomethyl-phenyl-acetic acid (AMPA) and α-amino γ-lactams. The secondary structure of those architectures has been studied by NMR, IR, CD and X-ray spectroscopies. Firstly, we demonstrated that DBT oligomers are able to adopt stable and well defined ribbon like structures. Based on these structures, we designed new systems, far more versatile which are able to distribute various functions (basic, acidic, aromatic) on each side of the ribbon axis. An original strategy has been developed for this purpose. It consists in the direct conversion of peptidic sequences, incorporating methionine, in α-amino γ-lactams oligomers. They are able, as the DBT, to adopt ribbon like structures and to be internalized into cells. Finally, an in vivo study in mice showed the high anti-tumoral potency of a bioconjugate linking AMPA oligomers to an inhibitor of the cathepsin D, a lysosomal enzyme overexpressed and secreted by numerous solid tumors.