Synthèse et caractérisation de copolymères amphiphiles à base de poly(acide lactique) et de poly(éthylène glycol) pour la délivrance de principes actifs

Synthesis and characterization of amphiphilic copolymers based on poly(lactic acid) and poly(ethylene glycol) towards drug delivery system

• Auteur / Autrice : Fanny Coumes
• Direction : Dominique Domurado
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie et physicochimie des matériaux
• Date : Soutenance le 18/12/2014
• Etablissement(s) : Montpellier 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Sébastien Lecommandoux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dominique Domurado, Sébastien Lecommandoux, Mathias Destarac, Christine Jérôme, Vincent Darcos, Su-Ming Li, Patrice Woisel, Jean Coudane
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mathias Destarac, Christine Jérôme

Mots clés

Mots clés contrôlés

Copolymères greffés

Composés amphiphiles

Polymères en médecine

Autoassemblage

Polypropylèneglycol

Copolymères séquencés

Mots clés libres

Synthèse

Polymère

Polyester

Amphiphile

Auto-Assemblage

Chimie clic

Synthesis

Polymer

Polyester

Amphiphilic

Self-Assembly

Click chemistry

Résumé

Ce travail avait pour but de synthétiser et caractériser des copolymères amphiphiles à base de poly(éthylène glycol) (PEG) et de poly(acide lactique) (PLA) pour la confection de systèmes de délivrance de principes actifs (PA). Les polymères ont été choisis pour leur biocompatibilité et de leur biorésorbabilité. Plusieurs architectures de copolymères amphiphiles ont été créées et leur comportement auto-associatif en milieu aqueux ainsi que leur capacité à encapsuler des principes actifs ont été étudiés. Tout d'abord, un copolymère greffé a été synthétisé par copolymérisation d'un monomère fonctionnel, le glycolide monopropargylé, avec du L-lactide pour obtenir un squelette polyester fonctionnel sur lequel des branches hydrophiles de PEG ont été greffés avec plusieurs degrés de substitution. Ensuite, un copolymère peigne tribloc a été synthétisé à partir d'un bloc central PLA dont les extrémités de chaînes ont été modifiées pour permettre l'amorçage de la polymérisation de méthacrylate d'oligo(éthylène glycol) avec des taux de substitution variables. L'étude de l'auto-assemblage et de la capacité à encapsuler des PA a révélé que l'architecture et la balance hydrophile/hydrophobe sont des facteurs déterminants pour la nature des objets formés et leur potentiel d'encapsulation. Enfin, des stratégies de fonctionnalisation ont été mises en place afin d'augmenter et de moduler l'efficacité des PA encapsulés. Ceci est illustré par le couplage d'une molécule fluorescente modèle et, dans le cadre d'une collaboration, par la conjugaison d'un peptide immunostimulateur sur un système dibloc amphiphile. La comparaison à d'autres formulations a montré que le conjugué permettait de moduler et renforcer l'efficacité du PA utilisé.

The objective of this work was to synthesize and characterize amphiphilic copolymers based on poly(ethylene glycol) (PEG) and poly(lactic acid) (PLA) intended for drug delivery applications. The polymers were chosen regarding to their biocompatibility and bioresorbability. Different architectures of amphiphilic copolymers were prepared, and their behavior in aqueous media, as well as their abilities to encapsulate drugs were studied. First, a graft copolymer was synthesized through copolymerization of a functional monomer, monopropargylated glycolide, with L-lactide to yield a functionalized polyester backbone. The latter was then grafted with different densities of hydrophilic branches of PEG. Then, a brush-like triblock copolymer was synthesized through ROP and ATRP. To this end, chain ends of a telechelic block of PLA were modified to yield a macroinitiator able to initiate oligo(ethylene glycol) methacrylate polymerization with variable substitution degrees. Self-assembly and drug loading studies revealed that architecture and hydrophobic/hydrophilic balance played a major role on the nature of the formed objects and on their encapsulation potential. Finally, to modulate and increase the efficacy of encapsulated drugs, functionalization strategies were realized. This is illustrated by the linking of a fluorescent model molecule on a triblock brush-like copolymer and, in a collaboration project, the linking of an immunostimulant peptide on an amphiphilic diblock system. Comparison with other formulations revealed that the conjugate allowed modulating and reinforcing the drug's efficacy.