Prolifération cellulaire et protéine HuR dans les méningiomes

Cell proliferation and Hur protein in meningiomas

• Auteur / Autrice : Guillaume Gauchotte
• Direction : Jean-Michel Vignaud, Shyue-Fang Hsu-Battaglia
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 04/04/2014
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition - Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Luc Taillandier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Louis Guéant
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Pierrette Chenard-Neu, François Labrousse

Mots clés

Mots clés contrôlés

Régulation génétique

Anoxie

Cellules -- Prolifération

Méningiome

Mots clés libres

Méningiome

Prolifération

MCM6

Ki-67

HuR

Hypoxie

Meningioma

Proliferation

MCM6

Ki-67

HuR

Hypoxia

Résumé

Introduction et objectifs : Les méningiomes sont des tumeurs intracrâniennes pour la plupart de bas grade, dont les récidives sont cependant fréquentes. Le premier objectif de cette étude est d'évaluer la valeur pronostique de marqueurs de prolifération dans une série de 60 méningiomes. HuR (ELAV-like 1) est une protéine pro-oncogène pouvant stimuler la prolifération et la survie cellulaire. Dans la seconde partie de cette étude, nous analysons l'expression de HuR et les effets de l'inhibition de HuR sur la prolifération, l'apoptose et la résistance à l'hypoxie. Résultats : Il existe une corrélation significative entre le grade histologique et l'expression nucléaire de MCM6 (p<0,001), Ki-67 (p<0,001) et PHH3 (p<0,001), et une corrélation inverse entre ces marqueurs et la survie sans récidive (Cox ; MCM6 : p<0,001 ; Ki-67 : p=0,003 ; PHH3 : p=0,037). L'expression cytoplasmique de HuR est corrélée négativement avec la survie sans récidive (p=0,028), et positivement avec le grade (I vs II : p=0,0007), l'indice mitotique (p=0,0001), Ki-67 (p=0,0007) et MCM6 (p=0,0009). In vitro, l'inhibition de HuR (siRNA) entraîne une diminution de la croissance cellulaire (p=0,0004) et de la prolifération (Ki-67, p=0,0004), et une augmentation de l'apoptose (caspase 3 clivée, p=0,002), ces différents effets étant significativement augmentés en hypoxie. L'inhibition de HuR entraîne également une diminution de SIRT1 en normoxie (p=0,01) et en hypoxie (p=0,0006). Conclusion : MCM6 est un marqueur efficace pour identifier les méningiomes à haut risque de récidive. HuR est un marqueur de mauvais pronostic, dont l'inhibition permet de diminuer la prolifération cellulaire et d'augmenter l'apoptose

Introduction and objectives: Meningiomas are frequent and in most of cases low grade intracranial tumors, with frequent recurrences. The first objective of this study was to evaluate the prognostic value of proliferation and cell cycle markers in a series of 60 meningiomas. HuR (ELAV-like 1) is a pro-oncogenic protein that stimulates cell proliferation and survival. In the second part of this study, the objective was to evaluate HuR expression, and the effects of HuR inhibition on proliferation, apoptosis and resistance to hypoxia. Results: We found a significant correlation between histological grade and nuclear staining for MCM6 (p<0.001), Ki-67 (p<0.001) and PHH3 (p<0.001), and an inverse correlation between these markers and reccurence free survival (Cox; MCM6: p<0.001; Ki-67: p=0.003; PHH3: p=0.037). Cytoplasm staining for HuR was significantly stronger in atypical meningiomas (grades I vs II: p=0.0007), inversely correlated with progression free survival (p=0.028), and was positively correlated with mitotic index (p=0.0001), Ki-67 (p=0.0007) and MCM6 (p=0.0009). In vitro, HuR inhibition (siRNA) led to a significant decrease of cell growth (p=0.0004) and proliferation (Ki-67, p=0.0004), and an increase of apoptosis (cleaved caspase 3, p=0.002). These effects were significantly increased under hypoxia, comparing with normoxia. When HuR was inhibited, SIRT1 was decreased, both under normoxia (p=0.01) and hypoxia (p=0.0006). Conclusion: In conclusion, MCM6 is an efficient marker to identify meningiomas with high risk of recurrence. HuR is correlated with a poor prognosis. Its inhibition allows to decrease cell proliferation and to increase apoptosis