Étude des paramètres biologiques influençant l'histoire naturelle de la leucémie lymphoïde chronique : expression du CD45, sécrétion d'une IgM monoclonale et dérégulation de ZAP70

par David Rizzo

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie

Sous la direction de Jean Feuillard.

Soutenue en 2014

à Limoges .

mots clés

• Leucémie lymphoïde chronique
• Tyrosine kinases
• Leucémie chronique lymphocytaire à cellules B
• ZAP-70 Protein-tyrosine kinase

Résumé

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est un syndrome lymphoprolifératif B de la personne âgée qui reste incurable à l’heure actuelle. Un nombre important de patients nécessitera un traitement par des drogues chimiotoxiques et anticorps monoclonaux. Notre objectif était d’étudier les mécanismes biologiques qui influencent l’histoire naturelle de la LLC. Nous montrons que la faible expression du CD45 était reliée à la fragilité cellulaire du clone et inversement corrélée avec la présence d’une trisomie 12, une anomalie plus fréquente dans les formes tumorales de LLC. Nous mettons également en évidence que la sécrétion d’une immunoglobuline monoclonale par la cellule tumorale est associée à une accumulation d’évènements oncogénétiques adverses et est probablement liée au répertoire du BCR exprimé par le clone. Enfin, nos résultats montrent que l’expression de la tyrosine kinase ZAP70, un marqueur de mauvais pronostic, pourrait permettre à la cellule tumorale de moduler son microenvironnement en sécrétant de l’interféron alpha. En conclusion, les facteurs biologiques étudiés suggèrent une convergence vers un rôle majeur du microenvironnement tumoral dans de développement de la LLC.

Titre traduit

Study of parameters that control natural history of chronic lymphocytic leukemia : level of CD45 expression, monoclonal IgM secretion and deregulation of ZAP70

Résumé

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a B cell lymphoproliferative disorder of the elderly that still remains incurable. A significant number of patients will require treatment with chemotoxic drugs and monoclonal antibodies. Our objective was to study the biological mechanisms that influence the natural history of CLL. We show that low levels of CD45 were related to cellular fragility and inversely correlated with the trisomy 12 that is more frequent in tumoral forms of CLL. We also demonstrated that the secretion of monoclonal immunoglobuline by the tumor cell is associated with an accumulation of adverse oncogenetic events and our data support a BCR-driven origin for this secreting state. Finally, we show that the expression of the tyrosine kinase, a marker of poor prognosis, could allow tumor cell to modulate the microenvironment by secreting interferon alpha. In conclusion, the studied biological factors may show a convergence towards a major role of the tumor microenvironment in the development of CLL.