Nouvelles techniques d’élaboration stéréosélective d’azahétérocycles assistées par catalyse : application à la synthèse de produits naturels et/ou bioactifs

New developments in stereoselective construction of azaheterocycles by catalysis assistance : application to synthesis of natural and/or biological active products

• Auteur / Autrice : Romain Sallio
• Direction : Eric Deniau, Stéphane Lebrun, Christophe Michon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Molécules et matière condensée
• Date : Soutenance le 07/11/2014
• Etablissement(s) : Lille 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la matière, du rayonnement et de l'environnement (Villeneuve d'Ascq, Nord)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de chimie moléculaire et formulation (CMF)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hydrogénation

Catalyse par transfert de phase

Catalyse asymétrique

Pipéridine

Mots clés libres

Isoindolinones

Réaction d'aza-Michaël intramoléculaire

Auxiliaires chiraux

Résumé

L'objectif de cette thèse de doctorat a été la mise au point de nouvelles méthodologies de synthèse asymétrique, par utilisation de la catalyse homogène, de systèmes hétérocycliques azotés à 5, 6 ou 7 chainons fusionnés ou non avec une unité benzénique. Dans un premier temps, notre travail s'est concentré sur l'étude d'une nouvelle technique d'assemblage asymétrique d'amines cycliques substituées en position 2. Deux approches complémentaires ont alors été envisagées : la première s'est appuyée sur une réaction d'hydrogénation énantiosélective d'énamides et d'ènecarbamates au moyen de catalyseurs chiraux, la seconde a reposé sur le même principe et a consisté en une réaction d'hydrogénation diastéréosélective d'énehydrazides intégrant une copule chirale de type (S)-MéthylProlinol (SMP). La validité de cette méthode a été démontrée par la synthèse totale de la (S)-anabasine.Par la suite, nos efforts se sont concentrés sur l'élaboration d'une nouvelle voie de synthèse stéréosélective d'isoindolinones substituées en position 3 par une chaine acétamide qui s'appuie, en étape clé, sur une réaction d'aza-Michael intramoléculaire asymétrique organocatalysée par des sels de cinchonium. Afin d'améliorer la stéréosélectivité de cette réaction, l'association d'un auxiliaire chiral avec un organocatalyseur a également été étudiée avec comme objectif final, la synthèse totale de la (S)-pazinaclone.

The aim of this Ph.D thesis was the development of new asymmetric synthesis methodologies, by use of homogeneous catalysis, of nitrogenous heterocyclic systems with 5,6 or 7 carbons merged or not with a benzene unit. In a first time, our work focused on study of a new asymmetric strategy to obtain 2-substituted cyclic amines. Two complementary approaches were considered : the first focused on enantioselective hydrogenation reaction of enamides and enecarbamates by means of chiral catalyst, the second rested on the same principle and consisted to diastereoselective hydrogenation reaction of enehydrazides having chiral auxiliary like (S)-MethylProlinol (SMP). The validity of this method was demonstrated by total synthesis of (S)-anabasine. Subsequently, we concentrated our efforts on the elaboration of a new stereoselective synthetic pathway of 3-(N,N-disubstituted)acetamido isoindolinones with an organocatalysed asymmetric intramolecular aza-Michael reaction as key step by means of cinchoninium salts. To improve the stereoselectivity of this reaction, the association between a chiral auxiliary and an organocatalyst was also studied with in a final aim, the total synthesis of (S)-pazinaclone.