Impact de l'ivermectine sur les systèmes de détoxification des xénobiotiques : régulations chez l'hôte et chez le nématode

par Mélanie Albérich

Thèse de doctorat en Pathologie, Toxicologie, Génétique et Nutrition

Sous la direction de Anne Lespine et de Cécile Ménez-Berlioz.

Le président du jury était Alexis Valentin.

Le jury était composé de Anne Lespine, Cécile Ménez-Berlioz, Alexis Valentin, Roger Prichard.

Les rapporteurs étaient Jacques Cabaret, Françoise Van Bambeke.


  • Résumé

    Les infections par les nématodes gastro-intestinaux entrainent des baisses en productions animales et des pertes économiques majeures pour les éleveurs. Les lactones macrocycliques (LMs) sont parmi les antiparasitaires les plus utilisés dans la lutte contre les nématodes gastro-intestinaux en médecine vétérinaire. De part une utilisation intensive, des résistances aux LMs chez les parasites gastro-intestinaux se sont développées au sein des élevages du monde entier mettant en péril l'efficacité thérapeutique de ces molécules. Par ailleurs, le développement de nouveaux antiparasitaires est limité. Ainsi, un des enjeux pour assurer le contrôle de ces parasites est de ralentir les phénomènes de résistance aux LMs afin de prolonger leur efficacité. Le succès d'une telle stratégie repose sur les connaissances précises des mécanismes impliqués dans la résistance. Parmi eux, la modulation des systèmes de détoxification est décrite lors de phénomènes de résistance aux LMs. Au cours de ces travaux, nous avons étudiés la régulation des systèmes de détoxification, en réponse à l'ivermectine chez l'hôte. Nous avons montré, en comparaison à une administration unique, qu'une administration répétée d'ivermectine par voie orale chez la souris est responsable de l'induction de l'expression de certains gènes transporteurs ABC et cytochromes impliqués dans son métabolisme. Ceci entraîne, à la fois, une diminution de la concentration de la molécule parentale et une augmentation de la teneur de son métabolite principal dans le plasma et l'intestin. Ensuite, nous avons étudié l'implication des mécanismes de régulation des systèmes de détoxification, et notamment les récepteurs nucléaires, dans la tolérance à l'ivermectine chez le nématode C.elegans. Nous avons montré que le récepteur nucléaire nhr-a est important pour la tolérance et le développement de la résistance à l'ivermectine. Enfin, nous avons étudié l'impact d'inhibiteurs des transporteurs ABC sur l'efficacité de l'ivermectine. Nous avons mis en évidence la capacité de certains flavonoïdes et de l'ivermectine aglycone à potentialiser l'efficacité de l'ivermectine chez le nématode. Une exposition d'ivermectine induit la surexpression des systèmes de détoxification chez l'hôte. Ceci pourrait être la base des mécanismes moléculaires de la résistance chez le nématode. Cibler les systèmes de détoxification ou les mécanismes de résistance, par des inhibiteurs adaptés, représente une stratégie pertinente pour potentialiser l'efficacité de l'ivermectine.

  • Titre traduit

    Impact of ivermectin on xenobiotic detoxification systems : regulations in host and nematode


  • Résumé

    Infections with gastrointestinal nematodes (GINs) in livestock leads to major losses in production and consequently impact economically farmers. Their intensive use has led to widespread anthelmintic resistance which is nowadays the main threat on the sustainable control of GINs in livestock. The development of new anthelmintic is limited due to the cost of such process. Then, the challenge remains in optimizing the use of existing molecules. Therefore, it is urgent to limit and control MLs resistance in order to extend their efficacy and to avoid therapeutic failure. Resistance mechanisms remain to be elucidated. In that context, we investigated regulatory mechanism of detoxification systems of ivermectin implicated in therapeutic efficacy in host and resistance development in nematode. Therapeutic combinations of ivermectin with flavonoïds have been evaluated to potentiate its efficacy in nematode. We showed that repeated oral administration of ivermectin induced gene expression encoding some ABC efflux transporters and cytochromes involved in its metabolism. Compared with single administration, repeated ivermectin administration lowered plasma, liver and intestine drug concentration, while increasing main metabolite content in plasma and intestine. We have also shown that nuclear receptor nhr-a was important for ivermectin tolerance and ivermectin development of resistance in C. elegans. Finally, we demonstrated the ability of the flavonoïd phloretin to potentiate ivermectin efficacy in the nematode C. elegans. Taken together, these data suggest that induction of detoxification systems impact on ivermectin distribution and targeting their regulation could be an appropriate strategy to potentiate ivermectin efficacy in host and to reverse resistance in nematode.


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