Contributions à la compréhension des phénomènes de nucléation induite par laser : applications à la glycine et études préliminaires sur l'histidine et l'acide glutamique

Contributions to the understanding of nucleation phenomena induced by laser : applications glycine and preliminary studies on histidine and glutamic acid

• Auteur / Autrice : Bertrand Clair
• Direction : Anne Spasojevic de Biré, Philippe Scouflaire
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physico-chimie
• Date : Soutenance le 21/11/2014
• Etablissement(s) : Châtenay-Malabry, Ecole centrale de Paris
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences pour l'Ingénieur (Châtenay-Malabry, Hauts de Seine)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de structures, propriétés et modélisation des solides (Gif-sur-Yvette, Essonne)
• Jury : Président / Présidente : Jacqueline Belloni
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Spasojevic de Biré, Philippe Scouflaire, Robert Pansu, Yohann Corvis, Stéphane Veesler
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Robert Pansu, Yohann Corvis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Histidine

Glutamique, Acide

Cristallisation

Nucléation

Mots clés libres

Nucléation

Cristallisation

Acide glutamique

Histidine

Nucleation

Cristallization

Glutamic acid

Histidine

Résumé

Le contrôle de la fabrication des structures cristallines des médicaments est un enjeu crucial pour l'industrie pharmaceutique. Plusieurs exemples ont montré qu'une mauvaise maîtrise du polymorphisme conduisait à des situations dramatiques. Récemment, une méthode permettant la maîtrise du polymorphisme de molécule organique dissoute en solution à l'aide de la polarisation d'un faisceau laser a été découverte aux Etats-Unis. Cette thèse étudie l’effet du laser sur des solutions aqueuses de molécules de glycine, L – (+) – histidine, D – (-) – et L – (+) – acide glutamique. Afin de réaliser l’étude, un montage expérimental a été construit permettant le contrôle de nombreux paramètres et une méthode spécifique de travail a été développée afin de limiter fortement l’aléa expérimental. Une étude multi-paramètres incluant l’effet comparé des polarisations linéaire et circulaire dans du H2O et du D2O de la nucléation induite par laser non-photochimique (NPLIN) de la glycine a été menée. Une étude préliminaire de l’effet du laser sur les solutions d'histidine et de l' acide glutamique a également été réalisée. Il est montré que le solvant est un facteur déterminant du contrôle du polymorphisme. Toutefois, la conjonction de la polarisation et de la concentration a une influence sur les polymorphes de glycine obtenus dans le H2O. Les résultats obtenus permettent de contribuer à la compréhension du mécanisme en améliorant l'hypothèse initiale de l'effet Kerr.

Polymorphism control of drug molecules is one the main challenges facing drug companies. Several examples have shown than an uncontrolled polymorphism crystallization could lead to dramatic situation. One the most recent progress in the polymorphism control is the unwanted discovery of polymorphic selective crystallization of organic molecule dissolved in solution based on the laser beam polarization. This thesis deals with the implantation of this method in France for the first time based on a methodology limiting experimental hazard and a special design experimental device dedicated to this study. This work is based on an important review of known results of the field and published for the first time. An important multifactor study was done on glycine, histidine and glutamic acid, which allows to improve knowledges on the putative initial mechanism based on the Kerr effect. It has been established that the solvent is the dominant factor, letting laser polarization as the third factor for polymorphism control after concentration.