Méthodes de criblage virtuel in silico : importance de l’évaluation et application à la recherche de nouveaux inhibiteurs de l’interleukine 6.

In silico virtual screening methods : importance of evaluation and application to the search of new interleukin 6 inhibitors

• Auteur / Autrice : Nathalie Lagarde
• Direction : Jean-François Zagury, Matthieu Montes
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique
• Date : Soutenance le 29/10/2014
• Etablissement(s) : Paris, CNAM
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Abbé Grégoire (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Génomique, bioinformatique et applications (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Françoise Dumas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jordi Rodrigo De Losada, Patrick Dallemagne
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Langer, Nicolas Saettel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interleukine 6

Polyarthrite rhumatoïde

Récepteurs nucléaires (biochimie)

Mots clés libres

Criblage virtuel

Docking

Flexibilité

Banque d'évaluation

Récepteurs nucléaires

Interleukine 6

Polyarthrite rhumatoïde

Virtual screening

Docking

Flexibility

Benchmarking database

Nuclear receptors

Interleukin 6

Rheumatoid arthritis

Résumé

Le criblage virtuel est largement employé pour la recherche de nouveaux médicaments.La sélection de structures pour les méthodes de criblage virtuel basées sur la structure reste problématique. Nous avons montré que les propriétés physico-chimiques du site de liaison, critères simples et peu coûteux en temps de calcul, pouvaient être utilisées pour guider celle-ci.L’évaluation des méthodes de criblage virtuel, critique pour vérifier leur fiabilité, repose sur la qualité de banques d’évaluation. Nous avons construit la NRLiSt BDB, n’incluant que des données vérifiées manuellement et prenant en compte le profil pharmacologique des ligands. Une étude à l’aide du logiciel Surflex-Dock montre qu’elle devrait devenir la base de données de référence, pour l’évaluation des méthodes de criblage virtuel et pour rechercher de nouveaux ligands des récepteurs nucléaires. L’application d’un protocole hiérarchique de criblage in silico/in vitro, a permis d’identifier de nouveaux composés inhibiteurs de l’IL-6, potentiellement utilisables dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Les résultats in vitro devront être confirmés par des tests in vivo.

Virtual screening is widely used in drug discovery processes.Structure selection in structure-based virtual screening methods is still problematic. We showed that simple and “low cost” binding site physico-chemical properties could be used to guide structure selection.The evaluation of virtual screening methods, necessary to ensure their reliability, relies on benchmarking databases quality. We created the NRLiSt BDB, gathering only manually curated data and taking into account ligands pharmacological profiles. A study using Surflex-Dock showed that the NRLiSt BDB should become the reference, both for the evaluation of virtual screening methods and for the identification of new ligands of the nuclear receptors.The use of a in silico/invitro hierarchical approach screening allowed to identify new IL-6 inhibitors, that could be used in rheumatoid arthritis treatment. In vitro results should be confirmed in vivo.