Etude du role de l'IL-21 dans l'interaction entre les cellules à cytotoxicité naturelle et les lymphocytes T CD4 chez l'homme

par Romain Loyon

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Immunologie

Sous la direction de Christophe Borg.

Soutenue le 29-10-2014

à Besançon , dans le cadre de École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....) , en partenariat avec Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire (RIGHT) (Besançon) (équipe de recherche) .

Le président du jury était Lionel Apetoh.

Le jury était composé de Christophe Borg, Lionel Apetoh, Marcelo de Carvalho Bittencourt, Sylvie Fournel, Yann Godet, Éric Robinet.

Les rapporteurs étaient Marcelo de Carvalho Bittencourt, Sylvie Fournel.

mots clés

• IL-21
• Cellules NK
• Lymphocytes T CD4
• MIF
• Polarisation
• Mémoire immunitaire
• Lymphocytes -- Immunologie
• Réponse immunitaire
• Cellules NK
• Cellules T auxiliaires
• Macrophages
• Inhibition
• Cytokines

Résumé

L'objectif de cette thèse était de caractériser phénotypiquement et fonctionnellement les cellules NK activées par l'IL-21 et d'étudier leur interaction avec les lymphocytes T CD4*. Les lymphocytes Natural Killer (NK) sont essentiels pour la protection exercée par l'immunité innée. Les cellules NK, en plus de leurs fonctions cytotoxiques, peuvent orienter la réponse immunitaire adaptative vers un profile TH1 grâce à leur production d'IFN-y. Dans cette étude, nous avons montré que l'IL-21, une cytokine produite in vivo au cours de l'inflammation chronique ou de maladies infectieuses, induit la différenciation d'une sous-population spécifique de cellules NK co-exprimant ÇD86 et HLA-DR. Les cellules NK HLA-DR* induites par l'IL-21 sont capables d'apprêter et de présenter des antigènes aux lymphocytes T CD4*. De plus, ces cellules produisent MIF (Macrophage Migration Inhibitory Factor) et apportent un signal de costimulation durant le priming des lymphocytes T CD4 naïfs en induisant leur différenciation vers un profile central mémoire (Tcm) peu différencié. Les Tcm activés en présence des cellules NK HLA-DR" sont CXCR3' CCR4' CCR6' CXCR5' et produisent de PIL-2 et du TNF-a. La costimulation des lymphocytes T ÇD4 par les cellules NK HLA-DR" prévient l'acquisition d'un phénotype effecteur mémoire induit par l'IL-2. Ainsi, ces résultats montrent une nouvelle fonction pour l'IL-21 qui peut moduler l'interaction NK/CD4 et favoriser l'expansion des lymphocytes centraux mémoires.

mots clés

• IL-21
• NK Cells
• CD4 T cells
• MIF
• Polarization
• Immune memory

Titre traduit

Role of IL-21 in the interaction between NK cells and CD4 T cells in humans

Résumé

Natural Killer lymphocytes are critical for innate immunity-mediated protection. Main roles of NK cell rely on their cytotoxic functions or depend on the tuning of TH1 adaptive immunity by IFN-y. Here, we provide evidence that 1L-21, a cytokine produced in vivo during chronic inflammation or infectious diseases, promotes the differentiation of a specifie subset of NK co-expressing CD86 and HLA-DR. IL-21-propagated HLA-DR' NK were able to process and present antigens to CD4' T lymphocytes. More importantly, IL-21-propagated HLA-DR' NK produced macrophage migration inhibitory factor and provided a co-stimulatory signaling during naive CD4* T cell priming inducing the differentiation of uncommitted central memory (Tcm) lymphocytes. Tcm expanded in the presence of HLA-DR* NK were CXCR3 CCR4" CCR6' CXCR5' and produced IL-2, as well as low levels of TNF-a. Co-stimulation of CD4* T cells by HLA-DR' NK prevented the acquisition of effector memory phenotype induced by IL-2. Altogether, these results demonstrate a novel function for IL-21 in tuning NK and CD4~ T cell interactions promoting a specifie expansion of central memory lymphocytes.