L'interleukine-22 dans la maladie du greffon contre l'hôte après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Interleukine-22 in graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation

• Auteur / Autrice : Baptiste Lamarthee
• Direction : Béatrice Gaugler
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 28/10/2014
• Etablissement(s) : Besançon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire (RIGHT) (Besançon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interaction hôte-greffon-tumeur, ingénierie cellulaire et génique
• Jury : Président / Présidente : Philippe Saas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Béatrice Gaugler, Philippe Saas, José Cohen, Harry Sokol, Ibrahim Yakoub-Agha, Jean Christophe Renauld
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : José Cohen, Harry Sokol

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules souches hématopoïétiques

Réaction du greffon contre l'hôte

Interleukine 22

Mots clés libres

Maladie du greffon contre l'hôte

Inflammation

Interleukine-22

Allogreffe de cellules souches hématopoîétiques

Microbiote intestinal

Graft versus host disease

Inflammation

Interleukine-22

Allograft of haematopoietic stem cells

Intestinal Microbiota

Résumé

La maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) reste la complication majeure de l’allogreffe de cellules soucheshématopoïétiques (allo-CSH). La GVHD résulte de l’activation de la réponse immunitaire et de la reconnaissanced’alloantigènes par les lymphocytes T (LT) du donneur, entrainant ainsi des lésions tissulaires principalement auniveau de la peau, des intestins et du foie. L’interleukine-22 (IL-22) est une cytokine sécrétée par les LT Th1,Th17 et les cellules de l’immunité innée (ILC). Compte tenu des propriétés de l’IL-22 dans les tissus cibles de laGVHD, nous avons évalué sa contribution dans la physiopathologie de la maladie à l’aide de modèlesexpérimentaux murins. Il apparaît que les souris qui reçoivent des lymphocytes T invalidés pour l’IL-22développent une maladie moins sévère, et leur mortalité est diminuée. L’IL-22 issue du greffon participe donc à lasévérité de la GVHD en favorisant l’inflammation systémique, mais aussi locale au niveau des organes cibles. Deplus, dans les intestins, l’IL-22 agit en synergie avec les interférons de type I pour amplifier l’inflammation de typeTh1 au cours de la GVHD. Chez l’homme, la GVHD est associée à une modification du microbiote intestinal.Nous avons montré que l’absence d’IL-22 semble favoriser la colonisation de lactobacilles au détriment declostridiums, ce qui pourrait également participer à la diminution de la GVHD intestinale. Enfin, nous avonsmontré que l’effet anti-tumoral est préservé malgré l’absence d’IL-22. Ces résultats permettent donc d’envisagerde nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement de la GVHD.

Graft-versus-host disease (GVHD) is still the major complication after allogeneic stem cell transplantation. GVHDresults from the activation of the immune response and the recognition by donor T cells of alloantigens leading totissue injury, especially in skin, gut and liver. Interleukin-22 (IL-22) is a cytokine secreted by CD4+ T cells Th1 andTh17 but also by innate lymphoid cells (ILC). Given that IL-22 functions in the GVHD target tissues, weinvestigated its contribution in GVHD physiopathology using mouse experimental models. We showed that IL-22deficiency in donor cells reduced the severity of GVHD by limiting systemic and local inflammation. Moreover, inthe large intestine, IL-22 acts in synergy with type I interferon to increase Th1-like inflammation. In humans,GVHD severity is associated with microbiotal modification in the intestine. We demonstrated that IL-22 deficiencyin donor cells seems to favor lactobacillus colonization instead of clostridium. These changes of microbiotacomposition may reduce the severity of intestinal GVHD. Finally, we showed that the antitumor effect is preservedeven in absence of IL-22 donor cells. Overall, our data support the design of new clinical approaches aiming totarget IL-22 pathways in GVHD patients.