Mise au point des outils analytiques et formels utilisés dans la recherche préclinique en oncologie.
Auteur / Autrice : | Stephan Benay |
Direction : | Joseph Ciccolini |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Pathologie humaine |
Date : | Soutenance le 17/11/2014 |
Etablissement(s) : | Aix-Marseille |
Ecole(s) doctorale(s) : | Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) |
Jury : | Président / Présidente : Bruno Lacarelle |
Examinateurs / Examinatrices : Thierry Lavé, Athanassios Iliadis | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Alexandre Evrard, Gérard Milano |
Mots clés
Résumé
Afin d'analyser les données in vitro de l'effet de l'erlotinib sur la croissance des cellules A431 suivie par impédance-métrie, nous avons développé un modèle pharmacocinétique - pharmacodynamique non linéaire décrivant simultanément la diminution de la concentration d'erlotinib et son effet sur la croissance cellulaire au cours du temps. La non-linéarité du modèle imposant le recours à des méthodes itératives pour l'estimation des paramètres, plusieurs étapes de la procédure d'identification du modèle ont été étudiées et des solutions proposées, avec des exemples d'application à des molécules utilisées en oncologie:Choix du critère d'optimisation à employer - supériorité de la relation fonctionnelle de la moyenne géométrique pour l'identification de modèles non linéaires. Application données réelles: courbe de calibration d'une expérience de dosage ELISA du bevacizumab. Choix de l'algorithme d'optimisation le plus approprié au problème d'identification du processus pharmacocinétique. Les algorithmes dérivatifs sont les plus performants. Application données réelles: estimation simultanée des paramètres du modèle pharmacocinétique du 5-fluorouracile et de son métabolite principal.Transformation de la forme différentielle initiale du modèle en temps continu vers un modèle récursif en temps discret. Par ce moyen le modèle devient linéaire en ses paramètres, ce qui permet d'estimer directement les paramètres sans utiliser d'algorithme d'optimisation. Il devient également possible de suivre les variations des paramètres au cours du temps. Application données réelles: pharmacocinétique de la fotemustine, de la mitoxantrone et du 5-fluorouracile.