Rôle des polynucléaires neutrophiles dans la régulation de la réponse inflammatoire IL-17A lors de l'infection pulmonaire par les mycobactéries

par Robin Lombard

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Nathalie Winter.

Soutenue le 11-12-2013

à Tours , dans le cadre de École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire) , en partenariat avec Infectiologie et santé publique (Tours) (équipe de recherche) .

Le président du jury était Isabelle Dimier-Poisson.

Le jury était composé de Mustapha Si-Tahar, Caroline Demangel.

Les rapporteurs étaient Yves Delneste, Camille Locht.

mots clés

• Tuberculose
• Polynucléaire neutrophile
• IL-17A
• IL-10
• Immunosuppression
• Inflammation
• Tuberculose
• Neutrophiles
• Interleukine 10
• Interleukine 17
• Immunosuppression d'origine virale
• Inflammation
• Mycobacterium tuberculosis

Résumé

La pandémie de tuberculose (TB) causée par Mycobactérium tuberculosis (Mtb) n’est pas contrôlée par le vaccin vivant BCG. Mtb induit la formation de granulomes qui évoluent vers une réaction inflammatoire exacerbée détruisant le poumon lors de la TB active. Les rôles des polynucléaires neutrophiles (PNN) et de la cytokine inflammatoire IL-17A dans cette évolution sont à clarifier. Nous montrons, chez la souris, que les PNN sont recrutés dans le poumon en deux vagues après infection par Mtb ou BCG. La deuxième vague dépend du récepteur IL-17RA exprimé par les cellules non-hématopoïétiques. Les chimiokines CXCL-1 et 5 attirant les PNN semblent impliquées. Dans le poumon, ces PNN produisent la cytokine immunosuppressive IL-10 qui diminue la production d’IL-17A. Les cellules dendritiques infectées, présentes dans le granulome, sécrètent aussi CXCL-1. Elles attirent les PNN qui produisent de l’IL-10 bloquant la production d’IL-17A mais pas d’IFN-γ. En effet, seuls les lymphocytes CD4+ Th17 expriment le récepteur à l’IL-10. Nos travaux apportent un éclairage nouveau sur les PNN régulateurs dans le contrôle de inflammation due à l’IL-17A lors de la TB.

mots clés

• Tuberculosis
• Polymorphonuclear neutrophil
• IL-17A
• IL-10
• Immunosuppression
• Inflammation

Titre traduit

Role of neutrophils in the regulation of IL-17A inflammatory response during pulmonary infection by mycobacteria

Résumé

Tuberculosis (TB) pandemic, caused by Mycobacterium tuberculosis (Mtb), is not controlled by the live vaccine BCG. Mtb induces granuloma formation developing to exacerbated inflammation that destroys the lung during active TB. Roles played by polymorphonuclear neutrophils (PMN) and inflammatory cytokine IL-17A remain ill defined. We show, in the mouse model, that PMN reach the lung in two waves following lung infection with BCG or Mtb. Only the second wave depends on receptor IL-17A expression by non hematopoietic cells. PMN chemoattractants CXCL-1 and 5 seem involved in this late recruitment. In the lung PMN produce immunosuppressive IL-10 that dampens IL-17A production. Mycobacteria infected dendritic cells, present inside granuloma, also secrete CXCL-1. Neutrophils attracted towards infected dendritic cells secrete IL-10 that inhibits IL-17A but not IFN-g production. Indeed, CD4+ Th17 and not Th1 express the IL-10 receptor. Our data shed new light on regulatory PMN in IL-17A-driven lung inflammation during TB.