La réponse immune sous héparine : études évaluant le rôle de la structure de l'héparine et du sulfate de protamine

Immune response under heparin treatment : studies about roles of heparin structure and protamine sulphate

• Auteur / Autrice : Dorothée Leroux
• Direction : Yves Gruel, Claire Pouplard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 05/11/2013
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Génétique, Immunothérapie, Chimie et Cancer (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Claude Viaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves Gruel, Claire Pouplard, Marie-Claude Viaud, Sophie Susen, Isabelle Gouin-Thibault, Véronique Regnault
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Susen, Isabelle Gouin-Thibault

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteur d'activation des plaquettes

Thrombocytopénie

Sulfate de protamine

Immunoglobuline G

Anticorps

Héparines

Mots clés libres

Thrombopénie induite par l’héparine

Anticorps

Structure de l’héparine

Sulfate de protamine

Heparin Induced Thrombocytopenia

Antibodies

Heparin Structure

Protamine Sulfate

Résumé

La réponse immune sous héparine (H) est associée à la synthèse d’anticorps (Ac) d’isotype IgG dirigés contre le facteur plaquettaire 4 (FP4) modifié par l’héparine. Ces anticorps se fixent par leur fragment Fc aux récepteurs FcγRIIa des plaquettes et induisent une forte activation plaquettaire. Les héparines de bas poids moléculaire sont constituées d’un mélange hétérogène d’oligosaccharides (OS) dont la structure varie en fonction de leur nombre de sucres et de groupements sulfates. Nous avons montré que seuls les OS ayant dix groupements sulfates ou plus, peuvent modifier le FP4 et permettre la fixation des Ac héparine-dépendants. La chirurgie cardiaque est associée à une forte activation plaquettaire et les patients sont exposés à de fortes concentrations d’héparine qui est neutralisée en fin d’intervention par le sulfate de protamine (SP). Alors que 30 à 50 % d’entre eux développent des Ac anti H/FP4 nous avons montré que 25% développent également des Ac dirigés contre les complexes H/SP et que ces Ac sont capables in vitro d’induire une activation plaquettaire. Le rôle de ces Ac in vivo reste cependant discuté.

The immune response under heparin (H) treatment is associated with IgG antibodies (Abs) synthesis against heparin-modified Platelet Factor 4 (PF4). These Abs bind FcγRIIa receptors via their Fc fragment and promote strong platelet activation. Low Molecular Weight Heparins are complex mixtures of polysaccharide fragments. These oligosaccharides (OS) have a variable structure due to variations in the type of sugar units and the number of sulphate groups. We demonstrated that OS longer than 10 saccharides and with a large number of sulphate groups are likely able to modify PF4 and allow the binding of heparin-dependent Abs. Cardiac surgery is associated with strong platelet activation and high doses of unfractionated heparin are administered to patients during surgery, and then neutralized with protamine sulfate (SP) at the end of the intervention. 30 to 50% of patients develop anti H/PF4 Abs, but we demonstrated that 25% do synthethized anti H/SP Abs able to activate platelets in vitro. The pathogenic role of these Abs to H/SP in vivo is controversial.