Modèles prédictifs utilisant des données moléculaires de haute dimension pour une médecine de précision en oncologie

Predictive models using high dimensional molecular data for precision medicine in oncology

• Auteur / Autrice : Charles Ferte
• Direction : Jean-Charles Soria
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie - Biochimie, Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 17/12/2013
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Jury : Président / Présidente : Éric Solary
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Charles Soria, Éric Solary, Pierre Hainaut, Frédérique Penault-Llorca, Pierre Laurent-Puig, Michel Ducreux, Daniel Gautheret, Fabrice André
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Hainaut, Frédérique Penault-Llorca

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bases de données

Médecine

Cancérologie

Prédictions

Mots clés libres

Modèles prédictifs

Oncologie

Données moléculaires à haut-débit

Predictive models

Oncology

High-throughput molecular data

Résumé

Le niveau médiocre des taux de réponses et des améliorations de survie lorsque des stratégies conventionnelles sont appliquées souligne la nécessité de développer des outils prédictifs performants, robustes et applicables en clinique. La démocratisation des technologies d’analyses à haut-débit est le substrat de la médecine de précision permettant le développement de modèles prédictifs capables d’orienter les stratégies thérapeutiques et la définition d’une nouvelle taxonomie des cancers par l’intégration de données moléculaires de haute dimension. A travers cette thèse, nous avons d’abord analysé des données publiques d’expression génique de cancer bronchique non à petites cellules dans le but de prédire la probabilité de survie à trois ans. Le fort pouvoir prédictif de la TNM seule et la faible taille des cohortes de validation ont malheureusement limité la possibilité de traduire nos résultats en clinique. Nous avons ensuite développé un prédicteur du phénotype « KRAS muté » spécifique du cancer colorectal, permettant d’identifier de nouveaux traits moléculaires responsables de ce phénotype et d’améliorer la prédiction de la réponse au cetuximab chez les patients KRAS sauvage. Enfin, nous avons combiné les données moléculaires des panels de lignées cellulaires CCLE et Sanger avec les données des cohortes du TCGA pour produire des prédicteurs performants de la sensibilité aux drogues. Ces modèles sont concordants avec des screens produits par interférence RNA et permettent d’expliquer la réponse extrême de patients sectionnés dans le programme de screening moléculaire MOSCATO.Les défis spécifiques posés par les données moléculaires de haute dimension dans le développement d’outils prédictifs applicables en clinique sont discutés dans cette thèse.

The mediocre level of the rates of answers and the improvements of survival when conventional strategies are applied underlines the necessity of developing successful, strong and applicable predictive tools in private hospital. The democratization of the technologies of analyses with top-debit(-flow) is the substratum of the medicine of precision allowing the development of predictive models capable of directing the therapeutic strategies and the definition of a new taxonomy of cancers by the integration of molecular data of high dimension(size).Through this thesis(theory), we analyzed at first public data of genic expression of bronchial cancer not in small cells(units) with the aim of predicting the probability of survival in three years. The strong predictive power of the only TNM and