Nanoparticules multifonctionnelles de PBLG destinées au ciblage et à la délivrance d’anticancéreux aux tissus osseux

par Laura de Miguel Martínez de Aragón (De Miguel)

Thèse de doctorat en Pharmacotechnie et physico-chimie pharmaceutique

Sous la direction de Gilles Ponchel.

Soutenue le 01-10-2013

à Paris 11 , dans le cadre de Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015) , en partenariat avec Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....) (laboratoire) et de Physico-chimie, pharmacotechnie, biopharmacie (laboratoire) .

Le président du jury était Elias Fattal.

Le jury était composé de Gilles Ponchel, Elias Fattal, Sandrine Cammas-Marion, Philippe Legrand, Pierre Marie.

Les rapporteurs étaient Sandrine Cammas-Marion, Philippe Legrand.

mots clés

• Nanoparticules
• Ciblage de l'os
• Délivrance du principe actif
• Poly(glutamate de benzyle)
• Alendronate
• Poly(acide glutamique)
• Cisplatine
• Nanoparticules
• Os
• Anticancéreux

Résumé

Des nanoparticules multifonctionnelles polymères, préparées par auto-assemblage de plusieurs dérivés du poly (L-glutamate de gamma-benzyle) (PBLG), ont été conçues afin d’assurer le ciblage des tissus osseux et la libération contrôlée de molécules actives. Des propriétés d'attachement aux tissus osseux leur ont été conférées par la présentation en surface de différents ligands ostéotropes, l'alendronate et l' acide poly(glutamique), seuls ou en combinaison. Leur affinité pour les tissus osseux a été évaluée in vivo ainsi que leur distribution fine dans ces tissus. Par ailleurs, des propriétés anticancéreux ont été conférées aux nanoparticules grâce à un mécanisme originale d’association du cisplatin par complexation. Le procédé mis en œuvre permet d’obtenir des cinétiques de libération très progressives de dérivés actifs du platine et déclenchée par la présence des ions chlorure. Enfin, leur cytotoxicité a été mesurée. Cette stratégie constitue donc une approche prometteuse en vue d’améliorer le traitement des métastases osseuses.

mots clés

• Nanoparticles
• Bone targeting
• Drug delivery
• Poly(benzylglutamate)
• Alendronate
• Poly(glutamic acid)
• Cisplatin
• Hydroxyapatite

Titre traduit

Multifunctional PBLG nanoparticles for bone targeting and anticancer drug delivery into bone tissues

Résumé

Multifunctional bone targeted polymeric nanoparticles prepared by self-assembly of several poly(gamma-benzyl-L-glutamate) (PBLG) derivates have been developed. Their bone binding properties were provided by two different osteotropic moieties, alendronate or/and poly(glutamic acid) exposed on the nanoparticle surface. Their affinity for bone tissues has been evaluated in vitro, ex vivo and in vivo, including their detailed distribution in bone tissues structures. Further, in view of bone cancer therapeutics, nanoparticles were provided with anticancer properties thanks to the complexation of cisplatin, which leaded to very well controlled release properties. Finally, cytotoxicity were studied. Therefore, this strategy constitute a promising approach for the improvement of bone cancer therapeutics.