Thèse soutenue

Impact d’un gain de fonction de Cxcr4 sur le développement et la compartimentalisation périphérique des lymphocytes
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Auteur / Autrice : Vincent Biajoux
Direction : Karl Balabanian
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 30/09/2013
Etablissement(s) : Paris 11
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Inflammation, microbiome, immunosurveillance (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2010-....) - Cytokines, chimiokines et immunopathologie
Jury : Président / Présidente : Pierre Galanaud
Examinateurs / Examinatrices : Karl Balabanian, Pierre Galanaud, Bruno Canque, Olivier Hermine, William Rostène, Christophe Combadière, Fawzia Louache
Rapporteurs / Rapporteuses : Bruno Canque, Olivier Hermine

Mots clés

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Résumé

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Le syndrome WHIM (SW) est un déficit immuno-hématologique rare causé principalement par des mutations autosomales dominantes du gène CXCR4 qui entrainent une troncation du domaine C-terminal (C-Ter) du récepteur. Les formes mutantes de CXCR4 associées au SW génèrent des altérations de la désensibilisation et de l’internalisation du récepteur en réponse à CXCL12, qui se traduisent par une hypersensibilité à l’action chimiotactique du ligand. CXCR4 est un récepteur de chimiokine exprimé sur les leucocytes dont le rôle dans l’hématopoïèse et le trafic leucocytaire à l’état basal suggère que la lympho-neutropénie des patients atteints du SW est due à des défauts de production et/ou de domiciliation périphérique des leucocytes causés par le gain de fonction de CXCR4. Néanmoins, la validation de cette hypothèse est difficile chez les patients. En générant une souche de souris (Cxcr4+/1013), porteuse d’une mutation rapportée chez une famille de patients par une stratégie de knock-in, nous avons mis en évidence le rôle du domaine C-Ter de Cxcr4 dans le développement, la domiciliation périphérique des lymphocytes et l’immunité adaptative à médiation humorale.Les principaux résultats issus de notre travail, obtenus en combinant des approches biochimiques, fonctionnelles, de reconstitution de l’hématopoïèse par compétition, de transferts adoptifs et d’injection d’anticorps anti-CD45 in vivo, sont : 1) La mutation Cxcr41013 tronquant le domaine C-Ter se comporte différemment en terme de signalisation, selon qu’elle soit présente à l’état hétérozygote ou homozygote, et perturbe respectivement les transitions double-négatif (DN) 2-DN3 et proB-preB de la lymphopoïèse dans le thymus et la moelle osseuse (MO). Au contraire, elle ne génère pas d’effets sur le développement des cellules NK et la myélopoïèse ; 2) La lymphopénie qui touche les lymphocytes B (LB) et T (LT) est un processus intrinsèque aux cellules porteuses de la mutation Cxcr41013 et suit un modèle allèle-dose-dépendant ; 3) Le défaut de désensibilisation de Cxcr41013 empêche le relargage des lymphocytes NK et B immatures de la MO et celui des LB et LT matures des ganglions lymphatiques dans le sang. A l’inverse, le gain de fonction exacerbe la migration des LB recirculants et LT matures et leur rétention dans le parenchyme médullaire ; et 4) malgré l’absence de follicules primaires dans les ganglions lymphatiques, les souris mutantes sont capables de mettre en place une réponse immunitaire humorale efficace et spécifique d’un antigène T-dépendant, comme en témoigne l’augmentation des LB du centre germinatif et des plasmocytes ayant effectué une commutation isotypique. En conclusion, nous démontrons que la signalisation fine médiée par Cxcr4 est nécessaire pour le développement, la compartimentalisation périphérique et la fonction des lymphocytes.