Doubles couplages de Suzuki-Miyaura sélectifs sur des dérivés dihalogénés symétriques – Application à la synthèse de la ningaline B et de ses analogues

par Corinne Minard

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Robert Hugh Dodd.

Soutenue le 22-10-2013

à Paris 11 , dans le cadre de Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud (Orsay, Essonne ; 2006-2015) , en partenariat avec Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1959-....) (laboratoire) et de Institut de Chimie des Substances Naturelles (laboratoire) .


  • Résumé

    La recherche de nouvelles molécules à visée thérapeutique est un enjeu majeur pour la communauté scientifique et actuellement, 60% des médicaments utilisés cliniquement sont des produits naturels ou leurs analogues. Dans ce contexte, afin d’être capable de générer rapidement une bibliothèque de composés, le développement d’outils de synthèse efficaces est fondamental et c’est dans cette optique que s’inscrit le travail mené au cours de cette thèse. Les produits d’origine marine sont une source d’inspiration considérable dans le domaine de la création de nouveaux médicaments. Lors de ce travail, une attention particulière a été accordée à la ningaline B et à ses analogues avec pour objectif de mettre au point une voie d’accès simple et efficace. En effet, si la capacité de la forme hexaméthyléther à reverser la résistance aux anticancéreux par inhibition de la glycoprotéine-P a déjà été rapportée dans la littérature, l’étude d’analogues n’a été que peu exploitée.Dans ce contexte, une voie de synthèse reposant sur une étape clé de double couplage de Suzuki-Miyaura sur un dérivé (pseudo)dihalogéné symétrique a été proposée. Cette étape a fait l’objet d’une étude approfondie en envisageant deux approches. La première approche, basée sur des travaux antérieurs réalisés au laboratoire, a été de type simultané. Ainsi, à la manière d’une réaction multicomposante, tous les réactifs sont introduits dès le départ dans le milieu réactionnel. Cette méthode a montré des résultats intéressants dans le cas où deux dérivés borés électroniquement différents sont employés. En revanche, il a été montré que l’utilisation d’espèces borés électroniquement similaires était peu viable avec l’obtention d’un mélange statistique en produits de dicouplage. Toutefois, la préparation des cibles visées requérant l’utilisation d’aryles borés riches en électrons, une autre approche, séquentielle, a été envisagée. Après un travail d’optimisation sur des substrats simplifiés, avec pour objectif de disposer de conditions efficaces, adaptables, faciles avec des réactifs standards, une méthode de monoarylation de dérivés (pseudo)dihalogénés symétriques a été mise en place. Le champ d’application a ensuite été élargi en incluant les noyaux pyrroles nécessaires à la synthèse de la ningaline B et de ses dérivés. Ces travaux ont permis d’accéder aux molécules ciblées. En effet, une fois, les teraryles préparés, quelques étapes de manipulations fonctionnelles permettront d’avoir rapidement accès à de nombreux analogues. D’autre part, les motifs pouvant être obtenus par ce type de séquence réactionnelle pourraient être facilement dérivatisables afin de générer une bibliothèque d’analogues.

  • Titre traduit

    Selective Double Suzuki-Miyaura Couplings on Symmetrical Dihaloarenes – Application to the Synthesis of Ningalin B and its Analogs


  • Résumé

    New therapeutic targets inversigation is one of the most serious challenges for the scientific community. Nowadays, 60% of clinically used drugs are natural products or their analogs. Thus, the development of new efficient synthetic tools to easily access such library of compounds is crucial. Marin natural products are an important source of inspiration for original drug design. Here we focused on development of an easy and efficient synthesis of ningalin B and its analogs. Indeed, while the literature reports the potential of the hexamethyl ether form to reverse multidrug resistance inhibing P-glycoprotein, only few studies have been done on analogs.Thereby, here we suggest a synthesis based on double Suzuki-Miyaura couplings on symmetrical dihaloarenes as a key step. This is a step to deal with studies in depth and two approaches have been envisaged. The first one relies on a previous simultaneous work in the laboratory. Thus, like a multicomponent reaction, all the starting materials are introduced in the mixture at the beginning of the reaction. This method show promising results when opposed electronic aryl boron derivatives are employ. Nevertheless, using electronic similar boron derivatives, a statistical mixture of dicoupling products is obtained. Since the preparation of our targets only needs the introduction of electron rich aryl moieties, a sequential approach has been envisaged. Preliminary optimizations afford optimal monocoupling conditions on symmetrical dihaloarenes. The scope of the reaction has then been studied including pyrrol nucleuses that are required for the synthesis of ningalins.This work led to desired molecules and analogs can be easily access in a few steps to fulfil a library of compounds.


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