Oncogenèse et modélisation des leucémies aigues lymphoblastiques T

par David Avran

Thèse de doctorat en Bases Fondamentales de l'Oncogénèse

Sous la direction de Jean Soulier.

Soutenue en 2013

à Paris 7 .

mots clés

• Gènes suppresseurs de tumeur
• Leucémie-lymphome lymphoblastique à précurseurs B et T
• Petit ARN nucléolaire

Résumé

T-celé acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) are malignancies derived from lymphoid thymic precursors arrested in their differentiation. We focused on the deletion of the long arm of chromosome 6 (del6q), the most common caryotypic abnormality in T-ALL, which target(s) are, to date, not known. By using both a whole set of integrative genomics and functional approaches, we identified the role of the combined haploinsufficiency of two contiguous genes at 6q14 (by mimicking in vivo an interstitial microdeletion we identified), namely SYNCRIP (encoding hnRNP-Q) and SNHG5 (a non-protein-coding gene that hosts snoRNAs), involved in mRNA maturation and protein translation. These genes are included in the common deleted region in a subtype of T-ALLs characterized by aberrant expression of the TAL1 transcription factor oncogene. In vivo knockdown models using Talr9/Lmolt9/Notch1-ICNtransduced mouse cells, and xenograft of patient's SIL-TAL, not 6q deleted leukemic cells, showed that the combined silencing of both genes was associated to a gain of malignancy. In a parallel work, we identified in T-ALL, recurrent aberrations of a gene usually involved in myeloid malignancies, TET2. Using microarray-based CGH to screen a cohort of T-ALL, we found a focal heterozygous deletion of this gene in one case belonging to the TAL-related oncogenic sub¬group. Moreover, we found mutations in cases belonging to other oncogenic sub-groups. This genetic study reveals that TET2 can play a role in T leukemogenesis, highlighting the ubiquitous nature of epigenetic alterations linked to TET2.

Titre traduit

Oncogenesis and modelisation of T-Cell acute lymphoblastic leulemia

Résumé

Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) sont des proliférations malignes présentant le. Caractéristiques de précurseurs thymiques bloqués dans leur différenciation. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux délétions du bras long du chromosome 6 (del6q) dont la/les cible(s) ne sont, à ce jour, pas identifiées. En utilisant à la fois des approches génomiques à large échelle et fonctionnelles, nous avons pu démontrer le rôle oncogénique de l'haplo-insuffisance combinée de deux gènes contigus localisés en 6q14: SYNCRIP (codant pour hnRNP¬Q) et SHNG5 (gène non codant hébergeant deux snoRNAs). Ces deux gènes sont impliqués dans la maturation des ARNm et dans la régulation de la traduction. Ils sont situés dans la région minimale délétée des del6q dans le sous-type de LAL-T caractérisé par une expression aberrante de l'oncogène TAL1. Nous avons utilisé des modèles in vivo de cellules murines Talrg/Lmor9/Notch1-ICNtransduit, et un modèle de xénogreffes de cellules leucémiques de patients SIL-TAL non del6q, pour montrer que l'inactivation combinée de SYNCRIP et SHNG5 était associée à un gain de malignité. Dans un travail mené en parallèle, nous avons identifié, dans des LAL-T, des anomalies récurrentes d'un gène classiquement inactivé dans des hémopathies myéloïdes, le gène TET2. L'analyse par CGH array d'une série de LAL-T a révélé la présence d'une micro-délétion acquise ciblant TET2 dans un cas du sous-groupe oncogénique TAL-R. Nous avons de plus identifié des mutations dans 3 autres cas appartenant à des sous-groupes oncogéniques différents. Cette étude génétique révèle que le gène TET2 peut aussi jouer un rôle dans la leucémogenèse T, soulignant le caractère ubiquitaire des altérations somatiques épigénétiques liées à ce gène.