Contrôle génétique et épigénétique fonctionnel des cellules humaines Th17 : Implication dans la spondylarthrite ankylosante

par Magda Rybczynska

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Elisabetta Bianchi.

Soutenue en 2013

à Paris 7 .


  • Résumé

    Des études récentes d'association génétique (GWAS) ont révélé de nombreuses associations génétiques entre les SNPs et les maladies inflammatoires immunitaire. Le but de notre étude a été de corréler les variants génétiques associés à la spondylarthrite (SpA) au rôle effecteur des lymphocytes T CD4+ impliqués dans les maladies chroniques inflammatoires. Nous avons trouvé, chez des patients atteints de spondylarthrite, que les rôles effecteurs des cellules Th17 et Thl étaient sous le contrôle de différents SNPs associés à la voie de signalisation 1L23 / Th17. Le récepteur nucléaire RORyt (retinoid-related orphan receptor) joue un rôle primordial dans la différenciation des cellules inflammatoires CD4+ Th17 ainsi que dans la régulation de la thymopoiese. Le but de cette partie du projet est de comprendre les mécanismes de régulation transcriptionnelle de RORyt. L'ARNm de RORyt est transcrit à partir du locus RORC qui code aussi pour un autre isoforme, RORy, générés par deux promoteurs distincts. Nos résultats ont montré que la triméthylation de la lysine 4 de l'histone H3, un marqueur des promoteurs actifs, reflète l'expression de l'isoforme RORC2 au cours du développement du thymus; et que le locus RORC tout entier subit un important remodelage, laissant supposer une conformation plus "permissive" de la chromatine à la transition DN-DP. On observe, par ailleurs, que la stimulation par le TCR et le TGFp suffit à induire l'expression de RORyt et RORy. Cette expression est associée à la présence de marqueurs positifs de la chromatine. Ces données indiquent également que l'activation de la voie NFAT pourrait être déterminante dans l'expression de RORC.

  • Titre traduit

    Genetic and epigenetic control of human Th17 cells functions : implication in the pathogenesis of spondyloarthritis


  • Résumé

    Genome-wide association studies have revealed numerous genetic associations between specific single nucleotide polymorphisms (SNPs) and immune-mediated inflammatory diseases. The challenge of our studies was to correlate the genetic variants loci associated with spondyloarthritis (SpA) and the effector function of CD4+ T lymphocyte subsets involved in chronic inflammatory disease. We found that the effector functions of Th17 and Thl cells in SpA patients are under combinatorial control by multiple SNPs at genes associated with the IL23/Th17 pathway. The retinoid-related orphan receptor, RORyt plays a critical role in differentiation of inflammatory CD4+ Th17 cells as well as in the regulation of thymopoiesis, The goal of this part of the project is to understand the mechanisms of RORyt transcriptional regulation. RORyt mRNA (RORC2) is transcribed from the RORC locus, which encodes also the alternative isoform RORy (RORC). Our findings showed that H3 lysine 4 trimethylation, a mark of active promoters, reflects the expression of RORC2 isoform during thymus development and the whole RORC locus undergoes extensive remodelling, assuming a more "permissive" conformation at the transition between the DN and the DP stage. In addition we observed that TCR stimulation together with TGFP is sufficient to induce RORyt and RORy expressions, associated with presence of the positive chromatin marks. These data indicate also that activation of the NFAT pathway may be crucial for RORC expression.

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  • Détails : 1 vol. (208 p.)
  • Annexes : 313 réf.

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  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2013) 223
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 11090
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