La transformation lymphocytaire bovine induite par Theileria annulata : un modèle unique et innovant pour identifier de nouvelles oncoprotéines et voies oncogéniques

MicroRNA involvement in reversible Theleiria-medinted leucocyte transformation

• Auteur / Autrice : Justine Marsolier
• Direction : Jonathan Weitzman, Souhila Medjkane
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancer
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines proto-oncogènes c-jun

Tumeurs

Leucocytes

Theileria

Épigenèse génétique

Résumé

Le cancer est une maladie évolutive impliquant la perturbation de voies de signalisation importantes pour le maintien de l homéostasie cellulaire. Il est primordial de comprendre le fonctionnement de ces voies de signalisation afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ce but, nous disposons d'un modèle de transformation lymphocytaire bovine induite par Theileria annulata, qui est un parasite eucaryote apicomplexe. Suite à l'infection, les cellules sont transformées. Après l'élimination spécifique du parasite, les cellules traitées perdent leurs capacités de prolifération et d'invasion acquises après l infection. L'objectif de ces travaux est de comprendre les mécanismes impliqués dans la transformation cellulaire induite par Theileria. 1- Les gènes de l'hôte : cette étude nous a permis de mettre en évidence que T. Annulata induit l'expression de l oncomiR miR155, qui réprime la traduction de DET1, ce qui permet la stabilisation protéique de c-Jun, qui ne peut plus être ubiquitiné et dégradé via le protéasome. Cette stabilisation de c-Jun permet l'expression continue de miR155, créant une boucle de régulation positive essentielle à la transforamtion des cellules infectées. 2- Les gènes du parasite : à partir du génome séquence de T. Annulata, nous avons identifié une protéine sécrétée par le parasite dans la cellule hôte bovine, essentielle à la transformation cellulaire. Cette protéine, une phospho-spécifique peptidyl prolyl cis-trans isomérase, TaPIN, manipule la machinerie de l'hôte pour induire sa transformation notamment en régulant la stabilité de c-Jun et en participant au « Warburg like effect ».

Cancer is a progressive disease that involves a chain of cellular and molecular events, which threaten individual survival It is fundamental to understand signaling pathways involved in cancer formation and propagation, to improve treatment of this disease. My projects focused on a bovine disease induced by an eukaryote parasite: Theileria annulata. Parasite infected cells acquire a cancer phenotype. This tumor phenotype is curable with a theilericide, which specifically kills the parasite. I developed two projects aimed at understanding how T. Annulata manipulates the host cell to induce its transformation. 1- Host genes: We found that miR155 was regulated by the parasite. We also identified a new miR155 target: transcripts encoding the DET1 protein, which is involved in targeting c-Jun for degradation by ubiquitination. Thus, miR155 expression leads to DET1 down-regulation, accumulation of the c-Jun protein and activation of the miR155 promoter. This feedback loop is essential for the host cell transformation. 2. Parasite genes: Based on T. Annulata genome analysis, we identified a Peptidyl-Prolyl c/s- trans Isomérase (PPIase): TaPIN, which is secreted in bovine infected cells and plays a role in parasite induced host cell transformation. We then demonstrated that TaPIN interacts with FBW7, a ubiquitin ligase which induces c-Jun degradation via ubiquitination. In parallel, we found that, by stabilizing PKM2, TaPIN up-regulates glycolytic enzymes expression and host cell metabolism leading to a « Warburg like effect ». In conclusion, by targeting two different pathways (overexpression of miR155 and secretion of TaPIN), Theileria induces host cell transformation.