Characterization of the cricopharyngeal muscle in oculopharyangeal muscular dystrophy

par Teresa Gidaro

Thèse de doctorat en Complexité du vivant

Sous la direction de Vincent Mouly et de Capucine Trollet.

Soutenue en 2013

à Paris 6 .

mots clés

• Fibrose
• Amyotrophie
• Fibroblastes

Titre traduit

Caractérisation du muscle cricopharyngien dans la dystrophie musculaire oculopharyngée

Résumé

Oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD) is a late onset, autosomal dominant disease mainly characterized by dysphagia and ptosis due to cricopharyngeal (CPM) and eyelid muscle weakness. OPMD is due to a short GCG expansion in the PABPN1 gene coding for the Polyadenylate Binding Protein Nuclear 1 protein. The aims of this study are 1) the characterization of OPMD affected CPM and 2) the study of CPM satellite cells behaviour to understand the pathological mechanisms leading to this selective muscular involvement in OPMD patients. Detailed histological study of OPMD CPM compared to control CPM demonstrated a specific exacerbated fibrosis, muscle atrophy and increased number of PAX7-positive cells. Study of CPM primary cultures highlighted a drastic fall of their myogenicity due to a high proliferative rate of the CD56- population. In vivo study further demonstrated that CPM myoblasts are able to regenerate muscle fibers and to replenish muscle stem niche, with a high number of human PAX7 positive satellite cells in correlation with the histological observations on CPM patient biopsies. We propose that these peculiar characteristics of the CPM might enhance the susceptibility of this specific muscle to the deregulation involved in OPMD.

Résumé

La dystrophie musculaire oculopharyngée (OPMD) est une atteinte autosomale dominante à apparition tardive, caractérisée principalement par une dysphagie et un ptosis dus à une faiblesse des muscles cricopharyngien (CPM) et releveur des paupières. L’OPMD est due à une courte expansion GCG dans le gène PABPN1 codant pour la Polyadenylate Binding Protein Nuclear 1. Les buts de cette etude sont 1) la characterisation du CPM affecté dans l’OPMD et 2) l’étude du comportement des cellules satellites du CPM pour mieux comprendre les mécanismes pathogéniques aboutissant à une atteinte musculaire selective chez les patients OPMD. Une etude histologique détaillée du CPM OPMD compare au CPM contrôle a permis de metre en evidence une fibrose exacerbée, une atrophie musculaire et une augmentation du nombre de cellules exprimant PAX7. L’étude de cultures primaires de cellules isolées de CPM a mis en evidence une chute drastique de leur myogénicité in vitro due à un avantage proliferatif de la population de cellules CD56 négative. Des études in vivo ont confimé que les myoblasts du CPM sont bien capables de participer à la régénération des fibres musculaires et de recoloniser la niche des cellules souches avec un nombre important de cellules satellites humaines positives pour PAX7, en bonne correlation avec les observations histologiques faites sur les CPMs de patients. Nous proposons que les caractéristiques particulières du CPM pourraient être en partie responsables de la susceptibilité spécifique de ce muscle aux deregulations impliquées dans l’OPMD.