Caractérisation immunologique du réservoir cellulaire du VIH-1 en primo-infection et dans des modèles de contrôle spontané ou thérapeutique de l'infection
par Charline Bacchus
Thèse de doctorat en Immunologie
Sous la direction de Brigitte Autran.
Soutenue en 2013
à Paris 6 .
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Résumé
La persistance du réservoir VIH empêche l’éradication du virus. L'atteinte d'un état stable de rémission fonctionnelle est une alternative à l’absence d'éradication et suggère l’intérêt de limiter l’établissement des réservoirs latents qui peut être achevé lors d’une prise en charge thérapeutique précoce. Nous avons étudié l'impact d'un traitement antirétroviral précoce sur la dynamique cellulaire et tissulaire du réservoir VIH-1 au moment de sa constitution en primo-infection, des années après un contrôle thérapeutique précoce et lors du contrôle spontané après interruption du traitement précoce des Post-Treatment Controllers (PTC). Nous avons montré que le réservoir est constitué dès le premier mois de l'infection dans les différentes sous-populations de lymphocytes T CD4 naïfs et mémoires quiescents. Sa dissémination résulte d'un cluster viral homogène dans les compartiments périphérique et rectal et perturbe l'homéostasie lymphocytaire T CD4, résultant en une contribution mineure au réservoir des lymphocytes quiescents naïfs (TN) et de type mémoire centrale (TCM) à longue durée de vie. La mise sous traitement précoce induit une réduction de la taille et une restriction de la diversité génétique du réservoir. Elle semble figer les anomalies homéostatiques du compartiment lymphocytaire T CD4 et confère des contributions différentes au réservoir à la périphérie et au rectum. Plus de deux ans de traitement précoce sont nécessaires pour atteindre les bas niveaux de réservoir observés chez les PTC, dont la faible contribution au réservoir des TCM et TN est associée au contrôle à long terme de l'infection. Ces travaux soulignent l'importance non seulement de limiter la taille du réservoir VIH-1, mais aussi de moduler sa composition, afin d’atteindre une rémission fonctionnelle. Le traitement précoce et prolongé ouvre de nouvelles perspectives quant à l'obtention d'un équilibre entre le virus et son hôte permettant l'arrêt des traitements antirétroviraux et le contrôle à long terme de l’infection à VIH-1.
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Titre traduit
Immunological characterization of the cell reservoir of HIV-1 in primary infection and in models of spontaneous or therapeutic control of infection
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Résumé
Eradication of HIV-1 is hindered by the latent reservoir persistence. Reaching a functional cure is an alternative to the lack of viral eradication, and underlines the benefit of limiting the reservoirs establishment by early antiretroviral therapy (ART). We studied the impact of early-ART on the cellular and tissular reservoir dynamics when it is constituted in acute infection, years after an early therapeutic control, and in the spontaneous control of infection after interruption of early-ART in Post-Treatment Controllers (PTC). We showed that the reservoir is established within the first month of infection in the various resting naive and memory CD4 T cell subsets. This dissemination resulted from one homogeneous viral cluster in both the peripheral and the rectal compartments, thus inducing a skewed CD4 T cell homeostasis resulting in a minor contribution to the HIV-1 reservoir of long-lived resting naive and central-memory CD4+ T cell subsets. Initiation of early-ART induced a decrease in the reservoir size and a restriction in its viral diversity. It also seemed to freeze the CD4 T cell compartment homeostatic abnormalities, imparting different contributions to the peripheral and the rectal compartments to the overall reservoir. More than 2 years of early-HAART are necessary to reach the low reservoirs found in PTC, whose poor TCM and TN cell contribution to the HIV reservoir is associated with their long-term control over infection. This work underlines the importance not only of limiting HIV-1 reservoirs size but also of impacting its composition, in order to reach a functional cure. Early-ART opens new perspectives as to reaching a stable equilibrium between the virus and its host, allowing interruption of antiretroviral therapy and long-term control over HIV-1 infection.
