Implication des longueurs telomeriques dans la dystrophie facio-scapulo-humerale (FSHD)

Influence of telomere length in facioscapulohumeral dystrophy (FSHD)

• Auteur / Autrice : Jérôme Robin-Ducellier
• Direction : Gillian Butler-Browne, Woodring Erik Wright
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Complexité du vivant
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6 en cotutelle avec Dallas

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biologie moléculaire

Télomères (génétique)

Dystrophie musculaire facioscapulohumérale

Résumé

Reporter genes inserted next to telomeres are silenced, a phenomenon known as telomere position effect (TPE), and silencing is further increased by telomere elongation. These observations indicate that telomeres can exert a regulatory capability on the transcription of nearby genes that is proportional to their length. Telomere shortening has been detected in multiple human tissues during aging and is accelerated in some premature aging syndromes. This leads to the intriguing hypothesis that telomere shortening during aging might derepress transcription of subtelomeric genes that could contribute to age-related degeneration and pathology. Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD) provides a good example where TPE may be involved. FSHD is linked to deletions of D4Z4 tandem repeats adjacent to the terminal region of chromosome 4q35 (25-50kb from the telomere), but the mechanism how this genetic defect translates into its characteristic pathophysiology remains obscure and hinders the development of effective therapies. Using isogenic clones with long and short telomeres combined with the latest developed chromatin-capture technologies, this work has examined the effect of telomere length on the three-dimensional chromatin organization at 4q as well as the expression of FSHD candidate genes (most of them at 4q and therefore potentially direct TPE targets). The former readout revealed interactions between known candidate genes and genes 5 Mb upstream by a telomere length dependent looping, and provides insight on a mechanism that can influence expression pattern of potential target genes. The second, showed for the first time the implication of TPE in a disease and could explain its age-related onset. These observations open up a whole new area of investigation in telomere biology and raise a very large and intriguing set of possibilities of the mechanisms by which telomere shortening influence diverse cellular functions.

L’insertion de gènes rapporteurs en position sub-télomériques mène à une diminution de leurs expressions. Ce phénomène est connu sous le nom d’effet de position télomérique. La diminution d’expression associée à cet effet est d’autant plus importante que les télomères sont longs. Ces observations indiquent que les télomères, en fonction de leurs longueurs, peuvent moduler l’expression de gènes localisés à leur proximité. Le raccourcissement télomèrique est un processus lié à la réplication cellulaire. Il a été observé chez l’Homme dans différents tissus au cours de son vieillissement, ainsi que de façon accrue dans le cas de pathologie comme le syndrome de vieillissement accéléré. Le raccourcissement télomérique pourrait avoir un rôle important dans les pathologies liées au vieillissement, ou à expression tardive, en modifiant la régulation de gènes sub-télomériques. Cette hypothèse peut être testée dans le cadre de l’étude la dystrophie facioscapulohumerale (FSHD). La FSHD est une myopathie à transmission autosomique dominante dont l’expression clinique est généralement tardive (adolescence). Elle est liée à la délétion de répétitions macrosatellites de 3,3 Kb nommées D4Z4. Ces répétitions sont localisées en position sub-télomérique du chromosome 4q (région 4q35), à 25-50 Kb des répétitions télomériques. Cependant, les mécanismes liant l’anomalie génétique à l’expression tardive de la pathologie et à ses manifestations clinique restent flous, limitant le développement de stratégies thérapeutiques efficaces. En combinant l’utilisation de clones iso-géniques aux télomères courts ou longs et les dernières avancées technologiques en matière d’organisation chromatinienne, ce travail aboutit à l’observation de la structure chromatinienne de la région 4q35 et à l’étude de l’expression des gènes impliqués dans la pathologie,dont la majorité est localisé à ce même locus 4q35). Ce travail rapporte l’existence d’interactions chromatiniennes dépendantes de la longueur télomérique entre gènes candidats et gènes localisés à 5 Mb de distance. La dynamique de l’interaction induit un changement dans le profil d’expression d’un gène candidat. L’investigation de l’expression génique démontre quant à elle pour la première fois l’implication d’un effet de position télomérique dans une pathologie humaine, une influence qui pourrait expliquer son expression tardive. Les expériences menées ouvrent un nouveau paradigme dans l’étude des télomères et de leurs influences sur l’expression génique, et soulèvent des implications possibles dans de nombreux processus cellulaires.