Caractérisation de NKp44L, un ligand activateur des cellules NK, et implications dans la physiopathologie du VIH-1

Characterization of nkp44l, an activating ligand of cells NK, and implications in the physiopathology of HIV-1

• Auteur / Autrice : Alexis Sennepin
• Direction : Patrice Debré
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules T auxiliaires

VIH (virus)

Cellules NK

Résumé

Les Mauvais Répondeurs Immunologiques (MRI) représentent un groupe particulier de patients infectés par le VIH-1 qui ne parviennent pas à obtenir un taux de Lymphocytes T CD4+ (LT-CD4) suffisant pour éviter la détérioration progressive de leur état général, malgré une suppression efficace de la réplication virale. Nous avons émis l’hypothèse que les cellules NK pourraient jouer un rôle délétère dans ce phénomène, via l’expression de NKp44L sur les LT-CD4, un ligand cellulaire du récepteur activateur NKp44. Des travaux antérieurs avaient montré que NKp44L était induit sur les LT-CD4+ via un motif très conservé de la gp41 du VIH-1. Des études phénotypiques et fonctionnelles sur les LT-CD4 de ces patients ont confirmé notre hypothèse et ont mis en évidence que le statut MRI est associé à la présence de cellules très différenciées, multifonctionnelles et apoptotiques, exprimant NKp44L. Ces cellules très particulières pourraient ainsi participer à la mauvaise reconstitution immunitaire chez les patients MRI. La caractérisation de NKp44L a également été réalisée afin de comprendre son rôle en physiopathologie. Nous avons identifié ce ligand comme étant un isoforme de la protéine MLL5 qui est notamment impliquée dans la régulation de l’hématopoïèse et du cycle cellulaire. Son expression est détectée à la surface de nombreux types cellulaires dans des situations pathologiques variées, mettent en avant le rôle que pourrait avoir des molécules du soi comme signal de stress. L’ensemble de ces résultats permet d’envisager des stratégies thérapeutiques ayant pour objectif de prévenir l’expression de NKp44L chez les patients infectés par le VIH-1, afin de limiter la déplétion en LT-CD4

Certain patients, defined as Immunological non Responders (InR), fail to significantly improve their CD4 count, despite an effective antiretroviral treatment. We hypothesized that NK cells could be involved in this phenomenon through the involvement of NKp44L, a cellular ligand of the activating receptor NKp44, on CD4+ T cells. Over the ensuing years, our team have demonstrated that NKp44L is translocated on LT-CD4 in the presence of the specific and highly conserved 3S motif of the HIV-1 gp41 protein, rendering them more sensitive to NK cell lysis, a phenomenon, which could be partially responsible of the CD4 depletion. Phenotypic and functional studies on InR’s CD4+ T cells confirmed our hypothesis and showed that this status was associated with the presence of highly differentiated, multifunctional and apoptotic cells expressing NKp44L, which could be, at least partially, associated with the poor immune reconstitution in InR HIV-infected patients. In parallel, the characterization of NKp44L was conducted to better understand its role in the physiopathology. Thus, we have identified NKp44L, as a new isoform of the MLL5 protein, both involved in the hematopoiesis and the cell cycle regulation. Importantly, NKp44L is only expressed on cells in various pathological situations. Altogether, these data highlight the role of self-molecules, as a danger signal, to alert the NK innate immune system, and allow us to consider therapeutic strategies, to prevent NKp44L expression in HIV-1 infected patients, in order to limit CD4+T cells depletion