Thèse soutenue

Rôle de la thymidine phosphorylase et du facteur de transcription Nrf2 dans la croissance du carcinome pulmonaire non à petites cellules et dans l'angiogenèse
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Auteur / Autrice : Magdalena Tertil
Direction : Chantal PichonJozef Dulak
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance le 08/01/2013
Etablissement(s) : Orléans en cotutelle avec Uniwersytet Jagielloński (Kraków, Polska)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Centre de biophysique moléculaire (Orléans ; 1967-....)
Jury : Président / Présidente : Wojciech Froncisz
Examinateurs / Examinatrices : Jozef Dulak, Wojciech Froncisz, Ewa Bartnik, Dominika Nowis

Résumé

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Le facteur de transcription Nrf2 et les enzymes pro-angiogéniques: hème oxygénase (HO-1) et thymidine phosphorylase (TP) sont considérés comme des cibles potentielles pour les traitements combinatoires anticancéreux contre l’angiogenèse. L'objectif de la présente étude était d'examiner les interactions entre ces protéines dans la modulation du potentiel tumorigène et angiogénique de carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC). L’augmentation de l’expression de Nrf2 conduit à la réduction de la prolifération cellulaire et à leur capacité de migration, accompagnée d'une expression accrue de microARN suppresseurs de tumeurs ainsi qu’une réduction de l'oncogène miR-378. Ensuite, le rôle de TP dans les cellules NCI-H292 a été étudiée en la surexprimant in vitro (NCI-TP). Ceci a conduit à une atténuation de potentiel tumorigène comme le montre l'inhibition de la prolifération, de la migration et une amélioration concomitante de potentiel angiogénique qui est plus prononcée en hypoxie et en présence de thymidine. In vivo, les tumeurs NCI-TP ont tendance à croître plus rapidement que les témoins et ils sont également mieux oxygénés. Ces tumeurs ont une expression accrue de cytokines pro-inflammatoires IL-1β et IL-6. Nous avons montré pour la première fois que l’enzyme TP peut être régulé par Nrf2 et HO-1 dans les cellules NSCLC, ce qui peut affecter la croissance tumorale par une modulation de l'angiogenèse et de l'expression de facteurs pro-inflammatoires. La corrélation entre l’expression de TP avec celle de l'IL-1β et d'IL-6 a été également confirmée dans les échantillons cliniques de tumeurs issus de patients atteints de NSCLC. L’ensemble de nos résultats montre la potentialité de cibler l’enzyme TP pour le traitement des cancers NSCLC.