Cyclisation radicalaire des acétals d'aluminium alpha-halogénés : étude mécanistique et fonctionnalisation

par Romain Beneteau

Thèse de doctorat en Chimie, Chimie organique

Sous la direction de Jacques Lebreton et de Fabrice Dénès.

Soutenue en 2013

à Nantes , en partenariat avec Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques (autre partenaire) .

mots clés

• Cyclisation radicalaire
• Lactols
• Acétals d’aluminium
• Cyclisation (chimie)
• Acétals
• Aluminium
• Radicaux (chimie)
• Buténolides
• Lactones -- Synthèse (chimie)

Résumé

La synthèse de -lactones par un procédé de cyclisation radicalaire de type 5-exo, à partir d’esters -halogénés, est un processus inefficace. En effet, des problèmes conformationnels lors de la formation du radical en alpha de la fonction carbonyle ne permettent pas la mise en place d’une méthode performante. L’équipe de Ueno et de Stork ont partiellement contourné cette difficulté en générant le radical à partir d’acétals -halogénés. Cependant la conversion de l’acétal cyclique, produit issu de la réaction de Ueno-Stork, en -lactone semble délicate notamment en présence de fonctions sensibles aux milieux acides. Récemment, une nouvelle méthodologie a été mise en place au laboratoire pour permettre la synthèse de -lactones. Celle-ci repose sur la cyclisation radicalaire d’acétals d’aluminium formé in situ à partir d’esters -halogénés et en présence de DIBAL-H. Le processus conduit à la formation de -lactols, composés très facilement oxydables en conditions douces pour la synthèse de -lactones. Ainsi, dans le but d’élucider le mécanisme de cette méthodologie, nous avons réalisé une étude mécanistique (expériences, RMN et calculs) sur la formation de l’acétal d’aluminium puis tenté de développer une méhode permettant la mise en place d’un procédé diastéréosélectif. Le passage par un motif -lactol nous a ensuite permis de mettre en place des réactions de fonctionnalisations notamment pour la synthèse de pyranes diversement substitués. Enfin des fonctionnalisations in situ ont été réalisées dans le but d’obtenir les -lactones directement à partir de l’ester -halogéné. Cette nouvelle méthode a été également appliquée à la synthèse de buténolides.

Titre traduit

Radical cyclization of alpha-halogenated aluminium acetals : mechanistic study and functionnalisation

Résumé

The synthesis of -lactones based upon 5-exo radical cyclization starting from -halogenated esters is an inefficient process. Indeed, the conformational equilibrium of the alpha-carbonyl radical don’t allowed an efficient method to take place. The two independent team of Ueno and Stork solved partially this problem generating the radical starting from -halogenated acetals. However, conversion of the cyclic acetal, the product of the Ueno-Stork reaction, into -lactone can be difficult especially in the case of substrates presenting acidic sensitive groups. Recently, we have reported a new synthetic approach for the synthesis of -lactones. This process is based upon a radical cyclization of aluminium acetals generated in situ starting from -halogenated esters in presence of DIBAL-H. The sequential “one-pot” reaction delivers -lactols, compounds which can be easily oxidized under mild conditions for the synthesis of -lactones. Thus, in order to understand the pathway of this methodology we investigated first a mechanistic study (experiment, NMR study and modeling calculations) for the aluminium acetal intermediate and then, the development of a new diastereoselective process. The radical cyclization of aluminium acetals allows the formation of -lactols, thus we examined the functionnalisation of the latter especially for the synthesis of substituted pyranes. Last, in situ functionnalisation was investigated in order to form directly -lactones starting from -halogenated esters. This new methodology was applied to the synthesis of butenolides.