Événements moléculaires associés à la résistance acquise aux anti-aromatases dans le cancer du sein hormono-dépendant : voie de survie PI3K/Akt/mTOR : profils d'expression spécifiques de miRNAs

Molecular events associated with acquired resistance to aromatase inhibitors in hormone-dependent breast cancer : the PI3K/Akt/mTOR survival pathway : specific expression profiles of miRNAs

• Auteur / Autrice : Paul Vilquin
• Direction : Pascale Cohen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 10/12/2013
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Thierry Maudelonde
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michel Sève, Léa Payen
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Colas

Mots clés

Mots clés contrôlés

MicroARN

Inhibiteurs de l'aromatase

Hormonothérapie

Cancer du sein

Mots clés libres

Cancers du sein

Récepteur aux estrogènes

Hormonothérapie

Résistance aux anti-aromatases

PI3K/Akt/mTOR

Inhibiteurs des voies de transduction

MicroARN

Breast cancer

Estrogen receptors

Endocrine therapy

Aromatase inhibitor resistance

PI3K/Akt/mTOR pathway

Signal transduction inhibitors

MiRNA

Résumé

La résistance aux anti-aromatases (AAs) constitue un obstacle thérapeutique majeur dans le traitement des cancers du sein RE+. Les objectifs de ce travail étaient : (i) de caractériser les événements moléculaires associés à la résistance acquise aux AAs ; (ii) d’identifier de manière globale de nouveaux profils de miRNAs spécifiquement associés à la résistance aux AAs. Notre étude a mis en évidence le rôle central de la voie Akt/mTOR dans la résistance acquise et de novo aux AAs dans des modèles cellulaires, mais également dans des échantillons de patientes ayant récidivé sous anastrozole. La combinaison d’un AA avec le MK-2206, inhibiteur d’Akt ou avec la rapamycine, inhibiteur de mTOR, augmente la sensibilité à l’AA dans les cellules contrôles et est suffisante pour surmonter la résistance et restaurer la sensibilité à l'hormonothérapie dans les cellules résistantes. Notre travail propose également un modèle de résistance acquise aux AAs basé sur la sélection de cellules « cancer-initiating-like » dotées de propriétés d'auto-renouvellement, d’une résistance intrinsèque aux AAs et d’une sensibilité au MK-2206. Notre étude à grande échelle des miRNAs a identifié la voie Akt/mTOR comme une des cibles privilégiées de ces miRNAs. Nous avons identifié et validé trois miRNAs dérégulés capables de moduler le statut d’activation de la voie Akt/mTOR, qui représentent des cibles potentielles. En conclusion, notre projet a mis en évidence de nouvelles voies de signalisations ciblées par ces miRNAs et de nouveaux évènements moléculaires, qui représentent des candidats potentiels dans la résistance aux AAs

Resistance to aromatase inhibitors (AIs) remains a major drawback in the treatment of ER+ breast cancers. Our objectives were (i) to characterize molecular events associated with acquired AI resistance (ii) to capture a global view of the miRNA expression profiles associated with AI resistance. Our results showed the major role of the Akt/mTOR pathway in both de novo and acquired resistance to AI in cellular models and also in breast tumors of patients who relapsed under anastrozole. Combining AI with the Akt inhibitor MK-2206 or with the mTOR inhibitor rapamycin increased sensitivity to this AI in the control cells and was sufficient to overcome resistance and restore sensitivity to endocrine therapy in the resistant cells. Our findings propose a model of AI-acquired resistance based on the selection of cancer-initiating-like cells possessing self-renewing properties, intrinsic resistance to AI and sensitivity to MK-2206. Our large-scale study identified the Akt/mTOR pathway as one of the main targets of the deregulated miRNAs. We identified and validated three miRNAs able to modulate the Akt/mTOR activation status, suggesting these miRNAs as potential targets. To conclude, our project identified new miRNA-targeted signaling pathways and new molecular events, representing strong candidates in the mediation of AI resistance