Caractéristiques physico-chimiques de l'IgA et anomalies du homing lymphocytaire dans la maladie de Berger

Molecular characteristics of IgA and B cell homing abnormalities in IgA Nephropathy

• Auteur / Autrice : Ahmed Boumediene
• Direction : Michel Cogné
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, Sciences, Santé
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Limoges. Faculté des sciences et techniques
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Renato Costa Monteiro, Christophe Mariat, Stéphane Paul, Marie-Odile Jauberteau-Marchan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs d'écotaxie des lymphocytes

Glycosylation

Lymphocytes B

Glomérulonéphrite mésangiale

Glomérulonéphrite à dépôts d'IgA

Résumé

La néphropathie à dépôts mésangieux à IgA est la forme de glomérulonéphrite la plus répandue dans le monde. Elle est une des causes les plus fréquentes de l'insuffisance rénale terminale. Elle représente un vrai problème de santé publique. Elle est caractérisée par des dépots d'IgA de nature polymérique qui se présentent souvent avec des anomalies de glycosylation. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à deux aspects qui peuvent nous éclairer sur la pathogénie de cette maladie. Le premier aspect concerne les caractéristiques propres de l'IgA qui peuvent expliquer son instabilité et sa propension à se déposer dans le mésangium. En effet, en partant d'une observation d'une patiente, nous avons conclu que les anomalies de glycosylation ne peuvent à elles seules être responsables des dépôts et des lésions rénales. Nous avons émis une hypothèse selon laquelle la nature acide des CDRs des IgA pourrait être un mécanisme à l'origine de ces dépôts. En étudiant un échantillon plus large d'IgA monoclonales, nous avons conclu que la nature acide des CDRs pourrait favoriser les dépôts d'IgA mais il doit exister d'autres facteurs non encore élucidés qui contribuent eux aussi aux dépôts d'IgA. Dans le second travail, nous avons émis l'hypothèse que des anomalies de homing lymphocytaire pourrait expliquer l'origine des IgA déposés dans le rein (IgA1 de type muqueux : polymériques et souvent hypogalactosylées). Nous avons obtenue des résultats qui suggèrent que les cellules B (essentiellement des B IgA) des sujets atteints de NIgA expriment beaucoup moins de molécules de homing muqueux. Ces cellules B vont probablement être plus nombreuses à résider dans la moelle osseuse ou dans d'autres compartiments systémiques et continuer à produire des IgA1 néphritogènes.

IgA Nephropathy (IgAN) is the most common form of primary glomerulonephritis in the world. It is an important cause of end stage renal disease. This disease is characterized by granular deposition of polymeric IgA1 in the glomerular mesangial areas. The primary defect lies in the abnormalities of the IgA molecule. But even though considerable efforts have been made to clarify the pathogenesis of this disease, the exact etiology is still obscure and specific treatment is not available. We are interested in two aspects that can shed light on the pathogenesis of this disease. The first aspect is in connection with the characteristics of IgA which may explain its instability and propensity to deposit in the kidney. Indeed, from a patient case report, we concluded that the glycosylation defects cannot alone be responsible for deposits and renal damage. We hypothesized that the acidic nature of IgA CDRs may be a mechanism that drives these deposits. By studying more monoclonal IgA1 samples, we concluded that the acidic nature of the CDRs may promote IgA but there must be other factors not yet elucidated which also contribute to IgA1 deposits. In our second study, we hypothesized that abnormal lymphocyte homing may explain the origin of the IgA deposited in the kidney (Polymeric and hypogalactosylated IgA). Our results suggest that B cells (mainly IgA B cells) from IgAN patients express less mucosal homing receptors. These B cells are likely to take up residence in the bone marrow or other systemic compartments and continue to produce nephritogenic IgA1.