Inhibiteurs et modèles moléculaires de fibres amyloïdes ° et tau impliquées dans la maladie d'Alzheimer : conception, synthèse et caractérisation

par Emilie Dufour

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Julian Garcia.

Soutenue le 13-05-2013

à Grenoble , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Département de Chimie Moléculaire (équipe de recherche) .

Le président du jury était Ahcène Boumendjel.

Les rapporteurs étaient Philippe Belmont, Anthony Romieu.

mots clés

• Dicetopiperazine
• Alzheimer
• Tau
• Amyloïde
• Alzheimer, Maladie d'
• Protéine tau
• Amyloïde

Résumé

L'objectif de ce projet est d'élaborer des composés capables d'interagir avec des processus biologiques impliquant des associations protéines-protéines, soit pour les inhiber, soit pour les marquer. Deux cibles protéiques impliquées dans la maladie d'Alzheimer et formant des fibres amylogènes sont envisagées : la protéine tau et le peptide Aβ40. Notre conception des inhibiteurs consiste à présenter de façon multimérique des composés biologiquement actifs (peptides et molécules organiques) sur un châssis moléculaire, la dicétopiperazine. L'activité biologique de nos composés est évaluée par des tests in vitro et in vivo. Un autre aspect du projet est la conception, la synthèse et la caractérisation d'un peptidomimétique des fibres de la protéine tau.

mots clés

• Diketopiperazine
• Alzheimer
• Tau
• Amyloid

Titre traduit

Inhibitors and molecular mimics of bêta and tau amyloid fibers involved in Alzheimer's disease : design, synthesis and characterization

Résumé

The aim of our project is to synthesize compounds able to interact with biological processes involved in protein-protein interactions. Two amyloidogenic proteins involved in Alzheimer's disease have been chosen: tau protein and Aβ40 peptide. Our approach is based on the multimeric presentation of biological compounds (peptides and organic compounds) and our inhibitors are designed from a diketopiperazine scaffold. The biological activity of our compounds is evaluated in vivo and in vitro. Other part of the project is the design, synthesis and characterization of compounds able to mimic Tau fibers.