Thèse soutenue

Nanoparticules d'oxydes de fer et nanotubes de titanate pour l'imagerie multimodale et à destination de la thérapie anticancéreuse
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Auteur / Autrice : Jérémy Paris
Direction : Nadine MillotJulien Boudon
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie - physique
Date : Soutenance le 13/12/2013
Etablissement(s) : Dijon
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Carnot-Pasteur (Besançon ; Dijon ; 2012-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Interdisciplinaire Carnot de Bourgogne (ICB) (Dijon)
Jury : Président / Présidente : Alain Dereux
Examinateurs / Examinatrices : Christine Menager
Rapporteurs / Rapporteuses : Thomas Bürgi, Francis Vocanson

Résumé

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Les possibilités offertes par les applications en médecine des nanoparticules sont l’un des facteurs essentiels des progrès médicaux attendus pour ce XXIème siècle. Ainsi, le domaine de l’imagerie médicale est aussi touché par cette évolution technologique. Ce présent travail a consisté à élaborer des sondes théranostiques à base de nanoparticules d’oxydes de fer (SPIO) et de nanotubes de titanate (TiONts) pour l’imagerie multimodale (magnétique/nucléaire ou magnétique/optique) et possédant aussi un effet thérapeutique (hyperthermie/PDT ou radiosensibilisation/PDT).Les nanotubes de titanate de cette étude, d’une longueur moyenne d’environ 150 nm, ont été obtenus par synthèse hydrothermale selon la méthode de Kasuga. Ces nanotubes présentent un diamètre extérieur de l’ordre de 10 nm et une cavité interne de 4 nm. Les nanoparticules d’oxydes de fer ont quant à elles été synthétisées par méthode de co-précipitation "Massart". Ces nanoparticules d’oxydes de fer de structure spinelle possèdent des cristallites de 9 nm de diamètre et présentent un comportement superparamagnétique mis en évidence par des mesures FC/ZFC. Pour préparer ces nanoparticules à recevoir des molécules d’intérêt biologique, deux ligands possédant des fonctions organiques plus réactives (APTES : NH2 et PHA : COOH) ont été greffés à la surface de ces deux types de nanoparticules. La présence de l'un ou l'autre a été mise en évidence par différentes techniques d’analyses (XPS, IR, zêtamétrie). La quantité de molécules greffées a été déterminé par ATG, elle est dans tous les cas d’environ 5 molécules/nm2. Dans un premier temps, les nanotubes de titanate ont été fonctionnalisés par un agent macrocyclique (0,2 DOTA/nm2). Après radiomarquage à l’indium 111, les TiONts – DOTA[In] ont été injectés dans des souris Swiss mâle nude pour connaître leur biodistribution en imagerie SPECT/CT. Les images obtenues et le comptage de la radioactivité dans chaque organe ont montré qu’au bout d’une heure, les nanotubes se situent dans les poumons et dans l’urine. Ensuite, les nanotubes sont progressivement éliminés pour n’être plus présents que dans les urines à 24 heures. Ces mêmes agents chélatants ont été greffés à la surface des SPIO pour la création de sondes multimodales IRM/SPECT ou IRM/TEP. En parallèle de cette étude, un fluorophore (phtalocyanine de zinc, ZnPc) a été greffé à la surface des nanoparticules. Le nanohybride SPIO – Pc synthétisé possède les propriétés requises pour être une sonde utilisable en imagerie bimodale IRM/IO grâce à sa longueur d’émission vers 670 nm et sa relaxivité de l’ordre de 70 L.mmolFe3O4-1.s-1. De plus, les nanohybrides ont été fonctionnalisés par du PEG pour les rendre furtifs, biocompatibles et stables. La toxicité de certains de ces nanohybrides a été évaluée avec le modèle in vivo zebrafish. Les nanohybrides étudiés n’ont pas présenté de toxicité, n’ont pas perturbé l’éclosion et n’ont pas provoqué de malformations sur les larves des zebrafish.