Nouvelles cibles thérapeutiques de l'accident vasculaire cérébral : GpIbα et ADAMTS-4

par Audrey Le Behot

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Denis Vivien.

Soutenue en 2013

à Caen .

mots clés

• Maladies cérébrovasculaires -- Thérapeutique -- Thèses et écrits académiques
• Thrombose -- Thèses et écrits académiques
• Activateur tissulaire du plasminogène -- Thèses et écrits académiques
• Facteur de von Willebrand -- Thèses et écrits académiques
• Glycoprotéines -- Thèses et écrits académiques
• Barrière hématoencéphalique -- Thèses et écrits académiques

Résumé

Le seul traitement aigu de l’AVC ischémique est la thrombolyse par l’activateur tissulaire du plasminogène recombinant (rtPA). Néanmoins, l’efficacité de la thrombolyse est influencée par la composition du thrombus : lorsqu’il est riche en plaquettes, il est résistant au rtPA. En modélisant in vivo 2 étiologies (embolique et thrombose in situ) de l’AVC ischémique, l’objectif de ce travail a été d’étudier l’efficacité de la thrombolyse et les mécanismes de la thrombose. Dans les conditions ischémiques, la limitation des dommages cérébraux dépend du rétablissement rapide de la perfusion sanguine cérébrale mais également de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique (BHE). La métalloprotéinase ADAMTS-4 étant impliquée dans la dégradation des composants de la matrice extracellulaire, nous avons étudié son rôle dans la perméabilisation de la BHE. Nos résultats démontrent que la thrombose est un processus en 2 étapes : les récepteurs aux glycoprotéines (Gp) IIb/IIIa sont impliqués dans la phase initiale de l’agrégation plaquettaire alors que la fermeture vasculaire dépend de l’interaction du facteur von Willebrand (VWF) avec les récepteurs GpIbα. Inhiber l’interaction VWF-GpIbα permet de lyser le caillot sanguin, de rétablir la perfusion sanguine cérébrale et par conséquent de réduire les dommages cérébraux. Nos résultats suggèrent également qu’ADAMTS-4 contribuerait dans les conditions ischémiques au maintien de l’intégrité de la BHE. L’interaction VWF-GPIbα et ADAMTS-4 sont donc de potentielles cibles d’intervention thérapeutiques de l’AVC ischémique.

Titre traduit

New therapeutic targets for stroke : GpIbα and ADAMTS-4

Résumé

Recombinant tissue-type plasminogen (rtPA) is the only treatment approved so far for acute ischemic stroke. However, clinical investigations have evidenced that number of clots are resistant to rtPA-induced thrombolysis. To improve the efficacy of rtPA-mediated thrombolysis, the aims of the present work were (i) to compare rtPA-induced recanalization in animal stroke models mimicking two etiologies such as thromboembolic and in situ thrombosis (ii) to understand the molecular mechanisms involved in formation of rtPA-resistant thrombi (iii) to improve clot lysis by targeting platelet receptors and (iv) to study the impact of molecules involved in the degradation of the extracellular matrix on the integrity of the blood brain barrier (BBB) following stroke. Our results confirm that the sensitivity to rtPA-mediated thrombolysis is influenced by thrombus composition and etiology. We demonstrated for the first time that occlusive thrombus formation is a two-steps mechanism: partial occlusion of the blood vessel depends on platelet aggregation through their glycoproteins (Gp) IIb/IIIa receptors and vessel lumen closure involves the GpIbα receptors. Thus, inhibitors of the GpIbα-vWF axis induce specific dissolution of the last-formed platelet aggregates and restore vessel patency. In ischemic conditions, early disruption of the clot is needed for minimizing cerebral damages but maintaining the BBB integrity is also crucial. Our results suggest that the metalloproteinase ADAMTS-4 that degrades the extracellular matrix is involved in maintaining the integrity of the BBB. Thus, ADAMTS-4 and GpIbα-VWF are promising candidates to minimize cerebral damages following ischemic stroke.